【关键词】 中药 肝癌 综述
中药在抑制肿瘤细胞增殖、稳定瘤体生长、改善症状体征、减毒增效、预防复发、提高生存质量、延长生存期等方面具有独特的优势。从传统中药中寻找高效低毒的有效部位或成分治疗肝癌已成为研究热点,现就近5年来单味中药抗肝癌实验研究进展综述如下。
1 对肝癌细胞的直接杀伤与增殖抑制作用
1.1 细胞毒作用介导杀伤肝癌细胞
这类药物作用于癌细胞生长的不同阶段,使细胞生长所需的DNA、RNA、蛋白质合成受到严重障碍,从而停止于增殖周期的某一环节或引起死亡,或作用于能量代谢的某一环节,抑制癌细胞呼吸使其供能受阻死亡,或破坏癌细胞膜引起细胞自溶死亡。已发现人参皂苷Rg3、Rg5、Rk1、Rs5和Rs4对人肝癌细胞Sk-Hep-1有较大毒性[1]。胡氏等[2]观察发现,白花蛇舌草、半枝莲对BEL-7402细胞有较强的细胞毒作用。
细胞毒介导虽有直接杀伤肝癌细胞作用,但往往对正常肝细胞也有毒性。研究表明,三氧化二砷是一种对肝癌细胞具有选择性细胞毒作用的药物[3],但同时是一种致癌物,可以引起皮肤异常改变和其他内脏肿瘤如肺癌、肝癌、膀胱癌等发生。因此,如何减少对正常细胞的细胞毒作用或寻找靶向肝癌细胞特异性高的成分将成为此类药物研究的重点。
1.2 抑制肝癌细胞的增殖
抑制细胞的增殖是中药发挥抗肝癌作用的重要途径之一。甘草中含有多种化学成分,曾经有报道甘草酸苷能明显抑制人肝癌细胞株SMMC-7721、BEL-7402细胞的增殖,并具有剂量依赖性[4]。近来还发现,甘草总黄酮也具有抗人肝癌细胞株BEL- 7404增殖和诱导凋亡的作用[5]。刘氏等[6]发现,大黄素通过诱导细胞凋亡,在体外抑制肝癌细胞HepG2生长增殖,对人肝癌细胞株SMMC-7721细胞也有明显的生长抑制作用[7]。还有报道,一定浓度苦参碱可抑制肝癌HepG2细胞的恶性增殖[8]。
2 直接诱导肝癌细胞分化作用
肿瘤细胞诱导分化治疗是肿瘤治疗研究的新途径。近年来研究发现,中药有诱导肝癌细胞分化的作用,中药的有效单体或活性成分在特定条件下可使肝癌细胞向正常细胞逆转。曾氏等[9]发现,人参总皂苷阻滞人肝癌细胞株HepG2生长于S期,且诱导其细胞分化；人参皂苷Rh2作用于肝癌SMMC-7721细胞后有抑制SMMC-7721细胞增殖和诱导分化的作用。有报道,苦参碱诱导人肝癌细胞分化、凋亡的机制可能与苦参碱上调GT细胞周期负调节因子的表达、下调G1周期正调节基因有关[10]。还有报道,18β-甘草次酸(18β-GA)和甘草酸(GL)对BEL- 7402细胞有增殖和诱导分化作用[11]。
3 诱导肝癌细胞凋亡的分子机制研究
细胞凋亡是细胞受到其种信号触发后主动参与并遵循一定程序的死亡过程,其在肝癌的发生发展机理及抗肝癌药物研究中都具有重要的意义。
3.1 影响肝癌细胞信号转导通路诱导凋亡
在某些诱导因素作用下,细胞凋亡过程一旦启动,便会沿固定的信号传导通路无间断地进行下去,直至细胞凋亡。研究发现,人参皂苷Rh2可能通过降低SMMC-7721细胞内Ca2+浓度来抑制蛋白激酶C(PKC)的转位和激活,并且通过抑制细胞内PKCa蛋白的表达,最终阻碍PKCa介导的增殖信号传导过程[12]。榄香烯抗肝癌效应可能是通过C-Jun氨基末端激酶(JNK)/应激激活蛋白激活酶(SAPK)信号转导通路实现[13]。有资料表明,三氧化二砷诱导肝癌细胞凋亡与蛋白激酶(MAPK)信号通路有关[14]。
3.2 影响端粒酶活性诱导凋亡
肝癌可能由于各种因素使端粒酶活化,从而保持端粒稳定,细胞获得无限增殖能力,经过一系列其它变化最终发展成为肿瘤。端粒酶已成为肿瘤特异标志物,因此,端粒酶活性的抑制可能是某些抗癌药物发挥作用的机制。西药分化诱导剂全反式维甲酸可显著抑制SMMC-7721细胞的端粒酶活性,细胞形态学出现恶性表型逆转[15]。人参皂苷(G-Rh2)通过阻止细胞周期进程,最终抑制端粒酶活性[16]。有报道发现,苦参素通过抑制肝癌细胞HepG2端粒酶作用而发挥抗肝癌作用[17]。有研究表明,用三氧化二砷诱导人肝癌细胞BEL-7402细胞凋亡后,可检测到该肿瘤细胞的端粒酶活性显著降低[18]。