第 24 卷 第 8 期 2015 年 8 月 中国普通外科杂志 Chinese Journal of General Surgery Vol.24 No.8 Aug. 2015 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.08.025 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.08.025 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(8):1181–1186.
·文献综述·
肝脏外科疾病围手术期营养支持治疗的研究进展
刘升辉 综述 卢绮萍 审校
(1. 广州军区武汉总医院 普通外科,湖北 武汉 430070;2. 南方医科大学,广东 广州 510515)
1, 2
1
摘 要 肝脏外科疾病围手术期的营养支持治疗在临床上越来越受到重视。消化系统疾病患者营养物质的摄入、
消化、吸收及代谢常受到抑制,其营养支持率普遍高于其他系统疾病。肝脏处于物质代谢的中心,营 养物质的代谢与肝功能状况联系紧密,肝脏外科疾病的营养支持特点有别于胃肠道疾病,不合理或过 量的营养支持不但不能改善患者病情,还可能导致物质代谢紊乱,影响患者康复。笔者就肝脏外科疾 病围手术期营
关键词
养支持治疗的研究进展进行综述。 营养支持;围手术期;肝;综述文献 中图分类号:R657.3
Perioperative nutritional support in surgical liver diseases: recent advances
LIU Shenghui1, 2, LU Qiping1
(1. Department of General Surgery, Wuhan General Hospital of Guangzhou Command, Wuhan 430070, China; 2. Southern Medical University, Guangzhou 510515, China)
Abstract
The importance of perioperative nutritional supportive treatment in surgical liver disease has been increasingly recognized. The prevalence of using nutritional support for patients with diseases of the digestive system is significantly higher than that for those with diseases of other systems, due to the restraint of nutrient intake, digestion, absorption and metabolism. Because the liver is the hub for metabolism and nutrient metabolism is closely associated with liver function status, the nutritional support mode for patients with surgical liver diseases is distinct from those with gastrointestinal tract diseases, and irrational or excessive nutritional support may not improve the patient's condition, but result in metabolic disorder, and thereby affect the recovery of patients. In this paper, the authors present the research progress in perioperative nutritional supportive treatment for surgical liver diseases. Nutritional Support; Perioperative Period; Liver; Review CLC number: R657.3
Key words
肝脏外科疾病是多发病,在肝移植供体紧 缺的情况下,肝部分切除术仍是许多肝脏外科疾
病的首选治疗方法,如肝恶性肿瘤、肝血管瘤、 肝内胆管结石等。通过切除肝脏病变部分可以起 到较满意的疗效。肝细胞属于稳定细胞,术后肝 功能若能代偿,则会诱发肝再生而使患者逐渐康 复。反之,则可能向急性肝功能衰竭发展,甚至 死亡。肝脏外科疾病患者的术后康复状态与围手 术期营养支持治疗的营养素成分、营养支持途径 及营养支持时间选择都有密切联系。相比于胃肠
基金项目:吴阶平医学研究基金资助项目(320675009107)。 收稿日期:2015-04-18; 修订日期:2015-06-16。 作者简介:刘升辉,广州军区武汉总医院硕士研究生,主要
从事肝胆外科方面的研究。 通信作
者:卢绮萍, Email: ptwklqp111@163.com
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道手术患者的营养支持,肝脏外科疾病患者的营 养支持有其独特特点。肝脏是物质代谢的中心, 围手术期合理的营养支持能促进患者术后肝功能 恢复,不合理的营养支持不仅无益于患者康复, 反而会加重肝脏代谢负担。肝脏外科疾病尤其是 肝癌合并肝炎后肝硬化、各种原因引起梗阻性黄 疸的患者多有明显肝实质损害,肝脏储备功能有 不同程度的降低,肝部分切除术后肝脏功能不全 成为患者围手术期死亡的重要原因。肝脏疾病患 者的营养支持不但要能补充足够的营养物质,更 需考虑到肝功能受损后物质代谢能力的变化。
验, 其结果表明: 与普通氨基酸溶液(BCAA 占22.59%)相比,高浓度BCAA溶液(BCAA占 34.44%)不但可以维持术后血浆BCAA/AAA(芳 香氨基酸)的比例,而且还能促进肝细胞再生, 临床上有助于肝脏肿瘤患者术后预防肝性脑病、 促进肝细胞再生。Ichikawa等的一项前瞻性对照 研究中,26例肝细胞癌行手术治疗的患者在围手 术期采用营养支持治疗时,额外补充BCAA组术后 30个月肝癌复发率明显低于对照组(30例肝细胞 癌患者),术后36个月肿瘤标志物如甲胎蛋白、 人凝血酶原前体蛋白也显著降低。BCAA降低肿瘤 复发率的机制可能为:⑴ BCAA和碳水化合物联用 可以潜在地改善肝部分切除术后患者的胰岛素抵 抗,减少术后胰岛素用量,而胰岛素抵抗与肝细 胞癌的发生发展有密切联系。在Ichikawa 的研 究中,56例纳入研究的患者BMI均数在正常范围, 表明BCAA对肥胖和非肥胖患者的胰岛素抵抗和肿 瘤发生方面均有积极的作用。虽然BCAA具有多种 药理学活性,但其预防肝癌复发的具体机制仍不 清楚,有待进一步研究。⑵ 抑制肿瘤血管生成。 血管内皮生长因子的分泌和肿瘤血管的生成是肿 瘤发生发展关键的环节,BCAA可以显著抑制癌前 病变的发展,并抑制血管内皮生长因子在肝内的 表达。⑶ BCAA可以通过改善低蛋白血症来提高营 养水平,对肿瘤的复发也起到一定的抑制作用。 Poon等对1 222例肝脏外科疾病患者行肝部分切 除术后影响预后的风险因子进行研究,单变量分 析结果提示低清蛋白血症是影响肝部分切除术后 总体生存率的独立危险因子,营养不良引起的低 清蛋白血症会提高肝恶性肿瘤肝部分切除术后的 复发率。
脂类在对抗肿瘤和免疫调节方面也具有一定 作用。据报道
[12]
[11]
[10][9]
[8]
1 不同肝脏疾病的营养支持
1.1 肿瘤性肝病的营养支持特点
肝脏肿瘤性疾病尤其是肝癌多数因物质代谢
异常、摄入不足、消化吸收障碍、蛋白合成能力 下降等原因而出现营养不良,影响术后康复。目 前尚缺乏针对肝脏肿瘤患者围手术期营养治疗的 专项研究,符合肝脏术后代谢特点的营养素的量 化尚需进一步研究明确。有研究表明,肝癌肝硬 化患者术后采用低热量肠内营养支持治疗方式在 恢复患者胃肠道功能、提升肝脏合成蛋白能力和 改善淤胆状态、降低术后并发症等方面优于其他 方式;同时该方法还可降低患者经济负担,减短 住院时间;低热量的营养支持也更符合肝癌肝硬 化患者术后生理代谢状态,建议能量摄入控制在
20~30 kcal/(kg·d)。Chanda等 研究表明,
肝脏肿瘤伴有肝硬化时,机体糖耐量明显下降, 葡萄糖并非理想的能量来源,而应采用脂肪酸作 为肝再生的主要能量来源。引起糖耐量下降的原 因可能与肝内脂肪酸的β氧化增强有关,导致相 应的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸酶和乙酰辅酶A下降, 降低线粒体氧化还原作用,阻止丙酮酸盐进入三 羧酸循环,进而抑制糖的氧化。研究表明,肝切 除术后静脉滴注不含糖的高浓度脂肪乳、氨基酸 溶液不仅能提供足够能量,还可避免因滴注葡萄 糖所引起的术后营养代谢紊乱。Sato等的研究提 示肝叶切除术后剩余的肝细胞有足够的糖异生能 力来维持血糖,因此只需补充富含糖异生原料的 氨基酸也能维持血糖在正常范围。
在氨基酸的选择上目前普遍采用支链氨基酸
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(branched- chain amino acids,BCAA)。Kim 等基于高浓BCAA溶液有助于肝性脑病的治疗, 进行了BCAA对大鼠肝切除术后肝再生效果的实
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[1]
,海绵体中的脑苷脂agelasphins
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(AGLs1- 8)显示出显著的抗肿瘤活性,可延 长B16黑色素瘤小鼠的存活期。杜磊的研究结 果也提示海参中的脑苷脂及其长链碱可以抑制 HepG2、S180、95D、Caco- 2和HGC- 27等多种 肿瘤细胞的增殖活性,且有明显的时间-剂量效 应关系,表现出广泛的体外抗肿瘤活性,其中长 链碱的抗肿瘤活性显著优于海参脑苷脂。灌胃或 腹腔注射长链碱均可显著延长腹水瘤小鼠的生 存时间,表现出良好的体内抗肿瘤活性
[13]
。但脂 类的这种抗肿瘤作用目前主要体现在动物实
验 上,临床研究尤其是对肝癌的抗肿瘤作用还有待 进一步研究。临床应用的脂肪乳制剂主要有三
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刘升辉,等:肝脏外科疾病围手术期营养支持治疗的研究进展
1183 种:长链脂肪乳剂(long chain triglycerides, LCT)、中长链脂肪乳剂(medium/long chain triglycerides,MCT/LCT,为MCT与LCT的物理混 合,两者各占50%)和结构脂肪乳剂(structured triglycerides,STG,是一种新型的MCT/LCT)。 国内有学者研究表明,STG能够保持肝脏功能的 完整性,而LCT和MCT/LCT输注会引起亚临床肝损 伤。主要表现为患者在输注LCT或MCT/LCT后早期
血α-谷胱甘肽S转移酶(α-GST)升高,α-GST 主要由肝细胞分泌,分子量为45~50 kDa,血浆t1/2
为90 min,是反映肝细胞损伤和药物性肝损伤的 特异而敏感的指标。不耐受肠内营养和存在肠内
营养禁忌的危重症患者在进行肠外营养(PN)时 应用STG较安全、有效,在改善氮平衡和促进蛋白 质合成方面优于物理混合的MCT/LCT。近年来, 出现了免疫增强型肠内营养制剂如瑞能,针对肿 瘤细胞采用葡萄糖酵解方式来获取能量,此类制 剂采用高脂肪、低糖营养配方,并富含免疫营养 成分如谷氨酰胺、ω-3多不饱和脂肪酸及抗氧化剂
维生素A、C、E,可提升患者免疫力,改善机体 抗氧化能力,制剂中碳水化合物的比例也相对较 低,有利于血糖控制。
[15]
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患者比较理想的能源物质。梗阻性黄疸对肝细 胞的结构和功能都有影响,致使肝脏对芳香族氨 基酸和含硫氨基酸的代谢能力降低,而无需肝脏 代谢的支链氨基酸在骨骼肌被大量利用和消耗。 根据以上特点,建议在术后使用支链氨基酸含量较 高的复方氨基酸。支链氨基酸可以在不增加肝脏 负担的情况下起到供应能量、改善负氮平衡的作 用。外源性支链氨基酸的补充可以减少应激和肝 功能异常时骨骼肌的大量消耗。在使用支链氨基 酸的同时输注适量的平衡型氨基酸可以促进蛋白 质合成,有利于肝细胞的再生和修复,改善低蛋 白血症。目前,临床上常用的平衡型氨基酸制剂 中支链氨基酸的含量高达18%~23%,基本上可以 满足大多数梗阻性黄疸患者术后的需要。对于合 并肝功能不全的患者可以在减少平衡型氨基酸用 量的基础上增加复方支链氨基酸。目前认为,当 支链氨基酸含量在35%~45%时,对肝功能不全患 者的蛋白质合成和氮平衡的纠正有较好的效果。 伴有梗阻性黄疸的患者在围手术期添加了ω-3多不 饱和脂肪酸的免疫增强型肠内营养可以改善免疫 功能,明显降低术后感染性并发症的发生率。 这对于术后感染率很高的胆道疾病来说无疑是非常 有益的。但有关免疫增强型肠内营养在胆道系统疾 病术后的应用,尚有待更多的临床研究证实。
[16][8]
[14]
1.2 伴有梗阻性黄疸肝病的营养支持特点
肝外胆管结石、肝门部胆管癌等疾病常伴
有梗阻性黄疸。在梗阻性黄疸和应激状态下,机 体在糖和脂的代谢方面都存在着不同程度的异 常。因为胰岛素分泌的减少和外周胰岛素阻抗的 影响,使葡萄糖的利用率降低,血糖易升高。因
此,建议将葡萄糖的用量控制在3~4 g/(kg·d), 并重视外源性胰岛素的补充。过多地输注高浓度 的葡萄糖很容易导致血糖升高,而高血糖将使感 染性并发症的发生率显著升高。伴有胆道梗阻 的患者存在不同程度的脂代谢紊乱,主要表现为 血中胆固醇和磷脂的升高。过多的外源性脂肪酸 输注可以竞争白蛋白上的胆红素结合位点,加重 胆红素的代谢异常。以上改变从理论上限制了外 源性脂肪酸的补充。而另一方面,因必需脂肪酸 的摄入不足和消耗增加,机体需要外源性脂肪酸 的补充。术后如何补充外源性脂肪乳剂是临床工 作中必需考虑的一个重要问题。与长链脂肪酸相 比,中链脂肪酸具有与胆红素结合位点的亲和力 低、不需要肉毒碱转运即可进入线粒体进行氧 化、不封闭网状内皮系统等生物学特性,因此, 具有代谢快、对肝功能和胆红素代谢以及免疫功 能的影响较小等优点,是伴有梗阻性黄疸的肝病
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1.3 其他肝脏外科疾病的营养支持
除外上述几种肝脏疾病的营养支持具有其个 体化特点外,其他一些肝脏外科疾病的营养支持 也要考虑到疾病本身的病例生理特点。伴有炎症 性、感染性的疾病如肝内胆管结石、肝脓肿除补 充碳水化合物、氨基酸、脂肪乳三大营养物质外 还应重视免疫营养制剂的补充。目前临床上应用 的免疫营养素主要有Gln(glutamine,Gln)、 ω- 3多不饱和脂肪酸和精氨酸等。Gln是人体内 含量最丰富、功能最重要的氨基酸之一,其广泛 存在于骨骼肌、血液和脑组织里。人体处于健康 状态下Gln是非必须氨基酸,而当机在分解代谢 或创伤、感染、化疗等应激情况下引起小肠黏膜 受损,或Gln被大量消耗时,Gln在体内合成的量 远不能满足需要,导致其相对缺乏,进而加剧负 氮平衡、肠黏膜受损和细菌移位等,此时则需补 充适量的Gln,其可为肠黏膜等快速增殖的细胞 直接利用。Gln的主要功能有:⑴ Gln是肠黏膜上 皮细胞的首要能量来源:在感染、创伤等应激情 况下,Gln在肠黏膜的消耗量明显升高,补充Gln 后可明显改善肠黏膜功能、减轻肠黏膜萎缩、减
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少细菌和内毒素易位。外源性补充Gln可以促进 HO- 1mRNA表达及HO- 1(血红素氧合酶1)合 成,HO- 1及其代谢产物有抗氧化、抗凋亡及抗炎 作用,减轻大鼠缺血再灌注小肠黏膜屏障损伤及 炎性反应,保护黏膜屏障完整性。⑵ 提高免疫 功能:Gln是免疫细胞复制必不可少的原料,而 且能够影响肿瘤免疫。肿瘤免疫反应主要表现为 T淋巴细胞介导的细胞免疫,Gln可以刺激淋巴细 胞增殖,增强T、B淋巴细胞的功能,补充Gln后, 体内谷胱甘肽水平升高,引起自然杀伤(natural killer,NK)细胞的活化与增殖,增强NK细胞对 肿瘤细胞的杀伤作用
[19]
[20]
[18-19]
[17]
灌注损伤,减轻感染性并发症发生率,且不会增 加急
[25]
性排斥反应发生。
另外,在各类肝脏外科疾病中维生素的补充 也不容忽视。脂溶性维生素在体内虽然有一定的 储备量,但长期不能进食的患者仍会缺乏,需要 补充。长期进行PN治疗的患者易出现肝脂肪变、 胆汁淤积、肝纤维化甚至肝衰竭等PN相关性肝 病,而维生素E尤其是α-生育酚的补充则能显著 减少PN相关性肝病的发生。水溶性维生素主要 通过参与碳水化合物、脂类和蛋白质三大营养物 质代谢,改善机体的吸收及转化功能,增加人体 血清白蛋白及血红蛋白合成,刺激神经、消化系 统促进术后胃肠道功能的早期恢复。因此,水溶 性维生素在复杂肝脏外科术后的支持中具有非常 重要的地位。水溶性维生素在体内无储备量,需 要长期营养支持治疗的患者配合使用水溶性维生 素可有效预防其缺乏。
[26]
,肠道淋巴组
织中淋巴细 胞数目也明显增加,血浆IgA水平升高。动物实 验研究表明,大鼠原位肝移植围手术期应用Gln 能抑制大鼠肠黏膜肿瘤坏死因子α表达、提高分 泌型免疫球蛋白A含量和肠黏膜上皮内淋巴细胞增 值活力而提升免疫功能。⑶ 防止肌肉分解、增加 蛋白质的合成、促进上皮细胞生长和伤口痊愈、 维持谷胱甘肽的功能等。⑷ 促进肝癌术后的康 复:伍岗泉等采用前瞻性RCT的方法,将120例 肝癌患者随机分为Gln组和对照组,探讨口服Gln 对肝癌肝部分切除患者术后的临床疗效,结果Gln 组术后7 d肝功能各项指标、并发症的发生率和白 蛋白水平均优于对照组。ω- 3多不饱和脂肪酸可 下调过度的炎症反应,改善免疫功能,包括影响 细胞的完整性和稳定性,减少细胞因子的产生和 释放等,有助于稳定危重患者的血流动力学。杨 跃等的研究表明ω-3多不饱和脂肪酸不仅能促进 肝硬化大鼠术后肝细胞再生,促进术后肝功能恢 复,而且对肝硬化大鼠术后肝纤维化也有改善作 用。围手术期应用ω-3多不饱和脂肪酸不仅可通过 减轻肠黏膜屏障的损害来保护肝功能,而且还可 直接促进肝切除术后的肝细胞再生。精氨酸作 为一氧化氮的前体,可促进免疫细胞增生,改善 微循环。然而,一项多中心临床研究结果发现 免疫营养组患者的病死率3倍于对照组,导致试验提 前终止,究其原因是摄入精氨酸过量导致NO大量 产生引起相反作用。但在该项研究中免疫营养成 分包括Gln、ω-3多不饱和脂肪酸和精氨酸,而且 免疫营养组患者合并有败血症,作者认为不能就 此否定单一某种免疫营养制剂会对患者产生不利 影响。另外,Gln和ω-3多不饱和脂肪酸对PN治疗 引起的胆汁淤积也有一定的预防作用。对于肝 移植患者,添加Gln和精氨酸的PN治疗可增加蛋白 质合成,促进肝功能恢复,降低移植后肝缺血-再
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[16]
[23]
[22]
[21]
2 营养支持途径
临床上的营养支持途径主要包括经口、胃肠 道或经肠外途径为患者提供较全面的营养素。其 中肠内营养(enteral nutrition,EN)和PN是病 理状态下较常用的两种。EN是指经胃肠道用口服 或管饲来提供代谢所需的各种营养物质。PN指从 静脉供应患者所需要的营养素:包括热量、必须 和非必须氨基酸、维生素、电解质及微量元素, 使患者在不进食的状况下仍可以维持营养状况、 体重增加、创伤愈合、幼儿可以继续生长和发 育。许多研究
[27]
[28-30]
表明,PN因经静
脉给予营养 素,易偏离生理过程,造成肝功能损害,出现肝 酶异常、胆汁淤积甚至肝衰竭等并发症。肖伟锴 等选取国内外数据库进行文献搜索,筛选出8篇 关于肝部分切除术后早期EN和PN比较的随机对照 研究,对纳入的文献进行Meta分析,其分析结果 提示: EN组的患者肝脏蛋白质合成代谢、胃肠 蠕动功能恢复时间、营养支持治疗的并发症发生 率、平均营养费用明显优于PN组。肝部分切除术 后早期EN相比于PN具有明显的优势,它的运用 正在逐渐增多。学术界目前亦逐渐认同“对于肝 切除术后患者,只要胃肠功能允许,应尽量采用 EN”。亦有研究
[32-33]
[31]
表
明,加速康复外科模式下 肝部分切除患者和肝移植患者围手术期应用EN支 持有利于改善营养状况及免疫功能,促进术后康 复。但临床上有时实施EN存在困难,如患者不愿
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管饲、肠内营养液口感差、未能持续服用;患者 对肠内营养液不能耐受,出现腹胀、腹痛、腹泻 等不适;胃肠道功能障碍、营养素吸收不全等。 此时EN无法达到目标营养素剂量,单纯实施低剂 量EN并不能满足患者对各种营养素的需求,无法 改善患者的负氮平衡,不能显著降低并发症发生 率。若能早期对经口服进食困难的患者进行合理 PN支持,可补充缺乏的热能和蛋白质,调整机体 氮平衡,促进内脏蛋白质合成,并在此基础上不 断评价患者的胃肠道功能,根据患者的胃肠道恢 复情况逐步添加EN,减少因长期PN所带来的肠黏 膜萎缩和肝功能损害等并发症的发生,防止因肠 道细菌易位而导致的多器官功能障碍
[34]
4 结 语
不同病因的患者在进行营养支持时的主体 成分虽基本相同,但涉及到不同器官,应考虑到 不同器官发生疾病以及围手术期病理生理上的差 异,对营养制剂成分和剂量给予适当的相应调 整,以期给患者带来最大效益。肝脏外科疾病围 手术期在进行营养支持时有几方面值得注意: ⑴ 肝部分切除术后进行营养支持时添加葡萄糖并 非是必不可少的,即使补充葡萄糖也必需同时给 予一定量胰岛素,以减轻术后肝功能低下。⑵ 补 充脂肪乳时应优先选择STG,LCT、MCT的单独 或混合使用因其并发症的发生有被淘汰的趋势。 ⑶ 应选择富含BCAA的氨基酸制剂,其对胰岛素 抵抗和肝恶性肿瘤的复发均能起到一定的抑制作 用。⑷ Gln、ω-3多不饱和脂肪酸、精氨酸可以单 独或同时使用,增强患者的免疫功能,促进患者 康复。⑸ 营养过剩患者可选择术前1周进行低热 量饮食,以降低术后肝脂肪变性和脂肪性肝炎的 发生率;而对于营养不良患者则应在术前即进行 大约1周的营养支持,以利患者术中耐受和术后恢 复。营养支持不可盲目进行,临床上应根据肝脏 外科患者的疾病和自身状况提供个体化的营养支 持。随着营养支持在临床上应用的进一步扩大, 规范化的营养支持必将为更多患者带来益处。
参考文献
。目前市 售的EN剂型呈现多样化,肝脏疾患患者
可根据具 体情况选择最佳EN制剂,如“立适康支链氨基酸 型(0.9 kcal/mL)”适合多数肝脏手术患者。围 手术期营养不良患者可选择肠内营养乳剂。术前 营养补充、脂肪代谢障碍患者可选择肠内营养混 悬液(1 kcal/mL)。对于胃肠道功能正常患者可 选择价格相对低廉的“整蛋白制剂”,合并有胃 肠道功能低下者多选用短肽型肠内营养粉剂。
[35]
3 营养支持时机
与大多数外科手术患者一样,肝脏疾病手术 患者因其处在应激状态,机体代谢所需能量较正常 人高,急需消耗大量脂肪供能。当游离脂肪酸不 足时,便分解蛋白质进行供能,出现负氮平衡,机体 的各项营养指标降低,影响术后恢复。因此,肝 脏术后患者若能早期给予营养支持,可以改善负 氮平衡,提升营养指标,促进患者恢复。目前国内 多在术后24 h内对需要营养支持的患者进行管饲 或EN、PN联合应用。对于入院时即存在营养不良 的患者,如终末期肝病因肝功能失代偿、门静脉 高压症、病肝合成和代谢功能障碍、三大营养物 质代谢紊乱等原因引起的不同程度营养不良, 可在术前1周持续给予营养支持,以利术中耐受和 术后恢复。对即将进行肝移植的患者在术前加用 EN或PN治疗,可缩短术后胃肠蠕动恢复时间、降 低感染性并发症发生率。恰当的术前营养支持 可以减少肌肉消耗、减轻负氮平衡、改善患者全 身情况、提高手术耐受力、降低围手术期感染率。 术前营养支持的主要目标包括:减轻或纠正负氮平 衡;改善患者贫血症状、低蛋白血症和凝血功能; 保护胃肠道消化吸收功能和肠黏膜屏障功能。
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(本文编辑 宋涛)
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