解热镇痛药制剂学研究新进展
学生姓名：靳 生
学 号：A06080032 所在院系：动物医学学院 所在班级：动医0801
解热镇痛药制剂学研究新进展
摘要：本文以临床上广泛而典型的六种解热镇痛药：对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、安乃近和双氯芬酸为例，概括了其理化性质及研究概况，综述了近年来该六种解热镇痛药的制剂学研究新进展，介绍了各类新剂型的应用情况，并对其未来发展趋势进行展望，为该类药物的制剂研发工作提供思路。
关键词：解热镇痛药；制剂；进展
The Preparation Research Progress of Antipyretic Analgesic
Abstract: This paper take the six species of Antipyretic Analgesic as examples，including Paracetamol,Aspirin,Ibuprofen,Naproxen, Analgin and Diclofenac, which is generally and typically used in clinical, generalizing the physico-chemical property and re-search general situation of each, summarizing the latest preparation research progress of these six species of Antipyretic Analgesic in re-cent years, recommending the application information of each new dosage form, prospecting the developing tendengcy in the future, to provide a train of thought for the preparation R&D of this kind of drugs.
Key words: Antipyretic Analgesic; preparation; progress
对乙酰氨基酚（Paracetamol）俗称扑热息痛、醋氨酚、退热净。1878 年由莫尔斯首次合成。现在临床常用于治疗感冒发热、头痛等症状，其疗效好、见效快、副作用比非那西丁小，成为解热镇痛药中的主要品种之一。目前国内医药市场上对乙酰氨基酚制剂产品多达几十种, 剂型有针剂、胶囊、散剂、冲剂、糖浆、栓剂、滴剂、注射液等[1]。
阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水杨酸，化学名2-（乙酰氧基）苯甲酸，系白色结晶或结晶性粉末，熔点 135~136℃，无臭或略带醋酸味，水中微溶，乙醇中易溶，氯仿或乙醚中溶解，遇湿气缓慢水解生成水杨酸，具弱酸性，最稳定pH值2.5。
布洛芬（Ibuprofen）又名异丁苯丙酸，化学名 2-（4- 异丁基苯基）- 丙酸，是一种重要的非甾体抗炎药，其药理作用机制为通过抑制诱导型致炎性环氧酶（COX2）将花生四烯代谢为介质性前列腺素或其他递质的合成，减轻前列腺素（PGE1、PGE2、PG12）所致的局部组织充血、肿胀、发热。通过抑制白细胞活动及溶酶体释放，从而降低局部周围神经对缓激肽等致痛物质的痛觉敏感性，减少组织冲动，起到镇痛作用。布洛芬最早于1968 年在英国上市，商品名 BrufenTM，接着很快又在德国、法国、日本、美国等国相继上市。由于疗效好，副作用小，其市场迅速扩大。长期以来，布洛芬在我国医药市场上销售额一直呈稳步上升的趋势。2005 年版收载的布洛芬药物剂型有口服溶液、片剂、胶囊、缓释胶囊、滴
剂和糖浆剂，目前另有口腔崩解片、微乳、缓释微丸等的报道[2]。
萘普生（Naproxen）又名甲氧异丙酸，为非甾体类解热镇痛药，其抗炎、解热、镇痛效果良好，不良反应较小，目前已在世界范围内广泛应用，成为全球最主要的解热镇痛药和最畅销的非处方药之一。萘普生常用剂型除注射剂外，有片剂、栓剂、胶囊剂。
安乃近（Analgin）为氨基比林与亚硫酸钠的加成物，解热作用显著，镇痛作用较强，作用出现快，主药用于退热，亦用于急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等。安乃近被《中国药典》2005 年版收载的剂型有片剂、注射液、滴剂以及滴鼻剂。双氯芬酸（Diclofenac）为苯乙酸类衍生物，属非甾体类抗炎药，化学名为二氯苯胺苯乙酸，具有抗炎、镇痛、解热作用，此药是由 Ciba-Geigy 药厂首先研制成功并应用于临床。由于它具有作用强（作用强度为乙酰水杨酸的 26~50 倍）、人体血浆半衰期短（t1/2：1.5h）、吸收迅速、排泄快、胃肠道不良反应少等优点，目前已被广泛应用于临床。其常用剂型有滴眼液、片剂、凝胶剂、胶囊等。双氯芬酸钠（Diclofenac Sodium）是也是强效非甾体抗炎药，能很好地解除关节疼痛，改善其活动[3]。常用剂型有片剂、胶囊等。
1 口服给药新剂型
1.1 口服速释制剂新剂型 - 对乙酰氨基酚口腔速溶片
口腔速溶片是指服用后能在口腔内快速崩解和溶解的固体制剂，具有服用方便、不需用水送服、生物利用度高、起效快、不易产生耐药性等优点，适于吞咽困难、卧床和老、幼患者，也适于在工作现场不易获得水的人员服用，因而成为药剂领域中新剂型的研究热点[4]。刘伟[5]等研制的对乙酰氨基酚口腔速溶片，采用包合技术将对乙酰氨基酚制成对乙酰氨基酚－β－环糊精包合物，不但掩盖了对乙酰氨基酚的苦味，改善口感，还使对乙酰氨基酚成为含药量高、溶解效果好的粉末。所研制的口腔速溶片溶出迅速，溶出速率为普通片的 2 倍，其含量均匀度、片质量差异、硬度均符合药典规定，适合老龄和小儿患者服用。
1.2 口服缓控释制剂新剂型
1.2.1 双氯芬酸钠缓释片
徐惠南[6]等用羟丙甲基纤维素（HPMC）为骨架材料，采用直接粉末压片制备双氯芬酸钠亲水凝胶骨架片，经与国外同类缓释片进行释药行为比较，显示两者无明显差异，而且药物释放均符合 Higuchi 方程。李德平[7]等则以一种自然界中广泛存在的多糖物质－甲壳素作缓释材料，研制成缓释包衣片，此包衣片经动物试验证明其对关节性及非关节性炎症均有效，而且药效维持时间明显长于普通肠溶片。经临床应用结果表明, 双氯芬酸钠缓释片有较好的抗炎、镇痛效果, 且不良反应较小。 1.2.2 双氯芬酸钠脉冲控释微丸
近年来，随着时间生物学和时辰药理学的发展，释药方式符合人体昼夜节律变化的口服脉冲释药系统受到药学工作者的广泛关注[8]。郭涛[9]等采用水溶胀性材料为内包衣溶胀层，乙基纤维素水分散体为外包衣控释层制备了双氯芬酸钠脉冲控释微丸，考察了影响其体外释药的因素，并进行了体内药代动力学研究。结果显示溶胀层材料类型、溶胀层和控释层包衣厚度、释放介质中十二烷基硫酸钠（SDS）的加入对双氯芬酸钠脉冲控释微丸的释药时滞和释药速率有显著影响，在 0.1 % SDS 溶液中释药时滞 T0.1 为 3.1 h，体内释药时滞 Tlag 为 2.8 h，在体内外均具有脉冲释药特性。 1.2.3 双氯芬酸缓释微丸
汤真等[10]取双氯芬酸与辅料过筛，混合均匀，以 5 %CMC－Na 水溶液为粘合剂制成软材，过二号筛制颗粒，随后投入包衣锅滚制成形，50℃烘干，筛出 14~20 目丸心备用。另取丸芯约 30 g，置包衣锅内，在恒定转速下热风预热至 30℃~40℃，先间断地喷入一定量的Ⅳ号丙烯酸树脂醇溶液，每次喷后均用冷风吹干，热风预热，然后用一定量的Ⅱ号丙烯酸树酯醇溶液滚动制得缓释微丸。经体外溶出测定表明，该肠溶型缓释微丸在人工胃液中 12
h 内无药物释放，在人工肠液中 12 h 内最大释药百分率为 84.5 %，释药 75 %的时间为 6h，达到缓释效果。
1.3 口腔黏膜给药新剂型 - 双氯芬酸钠气雾剂
双氯芬酸钠气雾剂具有较强的镇痛和抗炎作用，且适用于咽喉和口腔粘膜等部位的局部炎症治疗，且可避免该药口服所带来的胃肠道反应。其典型处方为：双氯芬酸钠 12.5 g，透皮吸
收促进剂 6.5 g，表面活性剂 6.0 g；添加剂适量，乙醇 570 g，F11适量，F12 适量。临床用其治疗 60 例关节炎患者，总有效率为75 %；治疗 60 例软组织损伤或炎症者，总有效率为 88.33 %，与扶他林乳胶剂无统计学差异（P>0.05）[11]。1 %双氯芬酸钠气雾剂临床常用剂量为 50~200μl，tid，剂量仅为临床每日口服量（75 mg）的 1/50~1/ 12.5。镇痛机制可能与其抑制炎性物质渗出及提高痛觉阈值有关。
2 鼻腔给药新剂型
2.1 阿司匹林鼻粘膜给药淀粉微球
随着对鼻腔给药系统的深入研究，通过鼻腔给药而达到全身治疗作用的给药方式已日益受到关注。除传统的滴鼻剂、喷鼻剂外，微球制剂也逐步在鼻腔给药系统中得到广泛研究和应用。其中淀粉微球作为一种新型鼻粘膜吸收剂型具有生物可降解性、生物相容性、生物粘附性、取材方便、价格低廉等优点，可延长药物与鼻粘膜的接触时间，保护药物免受鼻腔中酶的降解，提高药物的稳定性，从而进一步提高药物的生物利用度。何文等[12]以羧甲基淀粉钠为原料，对苯二甲酰氯为交联剂，采用界面缩聚法制备空白微球，用吸附载药法制备阿司匹林淀粉微球，并对其形态、载药量、包封率、体外释放度等进行了研究，所得微球形态圆整，大小均匀，粒径在 20~100μm，平均粒径为 53.54μm，载药量 16.65% ，包封率 92.5%，符合鼻腔给药的微球要求。
2.2 对乙酰氨基酚滴鼻剂
对乙酰氨基酚滴鼻剂由 PEG-400、丙二醇、焦亚硫酸钠、磷酸盐缓冲液配方而成, 吸收较片剂好。对乙酰氨基酚的水溶液易水解成氨基酚, 后者易氧化变色。因而, 采用了非水溶媒并加入抗氧剂和缓冲剂制成滴鼻剂。通过进一步对其稳定性、安全性、有效性进行的研究和观察, 结果令人满意。
3 眼部给药新剂型
3.1 双氯芬酸钠滴眼液