? 代谢拮抗（Metabolic Antagonism）：
设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地与特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；
或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。
? 1980s后，有机合成技术加快合成速度.组合化学(combinatorial chemistry)+CADD+高
通量筛选技术
? 评定药物的质量
1 药物的疗效和毒副作用——内在质量.(有效性+安全性) 2药物的纯度和杂质——外在质量( 主要特征：药物有效成分的含量和杂质限度)
药物命名
（一）通用名：
英文通用名：国际非专利药品名称，世界卫生组织推荐。
International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance, INN
中文通用名：国家药典委员会编写的《中国药品通用名称》 Chinese Approved Drug Names, CADN （二）化学名：
英文化学名：是国际通用的，多以美国化学文摘（Chemical Abstracts Service,CAS)为依据，对药物认定其基本母核（常常是最简单的部分），其他部分均将看成是取代基，取代基以字母为顺序。 中文化学名：
? 根据中国化学会公布的《有机化学命名原则》命名，母体的选定与美国《化学文摘》
(Chemical Abstract , CA)系统一致； ? 然后将其它的取代基的位置和名称标出。 （注意：取代基的先后顺序与英文命名不同）。 化学名：
（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氧基）乙氧基]]-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐 (2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl] methanone hydrochloride （三）商品名（品牌名）
商家在通用名不能得到保护的情况下，利用商品名来保护自己并努力提高产品的声誉，以区别于别的商家。
化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺
N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide 通用名：双分伪麻片
商品名：泰诺林、必理通、百服咛 药品名称：
? 通用名：
盐酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochroride）
? 商品名:
可达龙（Cordarone）原研制药品,赛诺菲公司生产安律酮（宁波制药厂）
? 化学名：
（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐 (2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl] methanone hydrochloride
? 新化学实体: 以前没有用于人体治疗并注定可用作处方药的产品，可以治疗、缓解或预防疾病或用作体内疾病的诊断。
它不包括现存化合物的新型盐类、前药、代谢物和酯类以及一些生物化合物（如疫苗、抗原和生物技术的其他产品）
也不包括组合产品，除非其中一种或几种活性成分。
药物研发的四个阶段：靶点发现，靶标确证，先导化合物发现，先导化合物优化 药物设计包括：先导化合物发现，先导化合物优化
? 先导化合物（Lead Compound )*：
先导物Lead/原型物
定义：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
先导化合物发现的方法和途径:从天然药物的活性成分中获得;通过分子生物学途径获得;通过随机机遇发现 ;从药物代谢产物中发现;从临床药物的副作用或者老药新用中发 ;药物合成的中间体中发现;通计算机辅助药物筛选寻找；通过组合化学获得；其他新发展的方法
在发现了先导化合物后，就要对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导
化合物的优化(lead optimization)或称为药物设计。
? 传统药物化学的主要方法:烷基链或环结构改造；生物电子等排*；前药*；软药*；
硬药；孪药
同系物中C原子增加的数目与活性常常成抛物线的关系 生物电子等排体Bioisosteres（广义）：分子中没有相同的原子数、价电子数，只要具有相似的物理和化学性质，相互取代时能产生相似或拮抗的生物活性，都称为电子等排体 二、生物电子等排 Bioisosteris* 电子等排体Isosteres（狭义）：
具有相同原子数和价电子的原子或分子（如N2和CO），有相同的电子数和排列方式，它们互为电子等排体，具有相同的性质。 电子等排体Isosteres（广义）：
氢化物取代规律：即具有相同价电子的原子或原子团互为电子等排体（如：-CH3、-OH和-NH2，-CH2-和-O-）。 电子等排体Isosteres（更广义）：
把最外层电子数相等的原子、离子或分子也视为电子等排体。 （二）生物电子等排体*
生物电子等排体分类*：
1.经典类型：“符合Erlenmeyer”；
以氢化物取代规律为基础，从元素周期表的第四列起的任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高元素相似，互为电子等排体。 2.非经典类型：“不符合Erlenmeyer”；
一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或括抗的活性（如：H与Ｆ，CO－与－SO2）。 举例：一价电子等排体的应用 举例：二价等排体的应用
举例：三价电子等排体的应用 抗过敏药：
组胺H1受体拮抗剂
举例：环内相当体的应用 举例：非经典生物电子等排体 （三）生物电子等排体原理 设计优化先导化合物特点：
第一，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物； 第二，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物； 第三，得到的化合物，毒性可能会比原药低；
第四，还能改善原药的药代动力学性质。
前药（prodrug）*：一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。
前药的分类*：1.生物前体药物（Bioprecursor）；2.载体前体药物*（Carrier-Prodrug）
前药设计目的及作用：
目的：利用前药原理，不能增加其活性；但可改善先导化合物的药代动力学性质： 作用：（一）提高药物的选择性；（二）增加药物的稳定性；（三）延长药物作用时间；（四）改善药物的吸收，提高生物利用度；（五）改善药物的溶解性；（六）降低药物的毒副作用；（七）消除药物的不良臭味；发挥药物的配伍作用。
拼合原理（ Combination principles）*： 将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用； ②使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。
孪药设计方法主要有两种:一是：将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，以产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等等。二是：将两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成孪药，以产生新的或联合的作用 药物作用的三个重要相：1.药剂相2.药代动力相3.药效相
首过效应：口服药经过肝脏时，受到各种酶的作用，发生变化，降低血药浓度。
构效关系（Structure-Activity Relationships，SAR）——药物的化学结构与活性的关系，简称构效关系。
? 影响药物活性的主要因素： 根据药物在体内的作用方式 （分子水平上），多数结构
非特异性药物（理化而非结构）活性主要取决于药物的理化性质的影响活性与化学结构类型的关系不密切 ；少数结构特异性药物（药物与受体互作） 活性主要与体内特定的受体的相互作用有关 活性与化学结构的关系密切 ? 区别的本质
非结构特异性药物——不与受体结合 特异性结构药物 ——与受体结合
影响药物到达作用部位的因素
药代动力学性质：药物的吸收、转运、分布、代谢、排泄。 药代动力学性质会对药物在受体部位的浓度产生直接影响。 药代动力学性质由“药物理化性质”决定。 对药效影响较大的主要是 溶解度 分配系数 解离度
一般P（ 脂水分配系数）应有一个适当范围，才能显示最好的药效。
药物发挥作用应有适当的解离度
药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内介质的pH有关。 对酸性药物而言，环境pH越小（酸性越强），则解离度小，未解离药物[HA]浓度越高 对碱性药物而言，环境pH越大（碱性越强），则解离度小，未解离药物[B]浓度越高
药物分子必须要满足两个条件:到达体内受体；与受体发生特定的相互作用。
药物-受体的相互作用对药效的影响：1、药物-受体间相互键合作用2、药物结构中的基团 3、药物分子的电荷分布对药效的影响4、立体因素对药效的影响
构型、构象有何区别？ 构型（configuration）： 一个有机分子中各个原子特有的固定的空间排列。这种排列不经过共价键的断裂和重新形成是不会改变的。 一般情况下，构型都比较稳定，一种构型转变另一种构型则要求共价键的断裂、原子(基团)间的重排和新共价键的重新形成。
构象（conformation）——碳原子上的原子（基团）在空间呈现无数的立体形象称为构象，这种由于绕σ键旋转或扭曲（不是把键断开）而产生的叫构象异构，所形成的异构体称为构象异构体。不同的构象之间可以相互转变，在各种构象形式中，势能最低、最稳定的构象是优势对象。
以下哪个说法是不合理的
A.根据在体内的作用方式，药物可分为结构非特异性药物和结构特异性药物 B.结构非特异性药物的活性主要取决于药物分子的各种理化性质 C.结构特异性药物的活性与受体间的相互作用有关， D.结构特异性药物的活性与药物的各种理化性质有关
药物代谢*：是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应，又称为生物转化。
酶及体液导致药物化学结构的改变
反映了机体对外来药物的处理能力——药物从机体的排出 代谢产物的极性增加，有利于从机体排出。
微粒体酶系又称肝微粒体混合功能氧化酶系统或单加氧酶系 或肝药酶。
微粒体酶系的组成:血红蛋白类包括细胞色素P450及细胞色素b5;黄素蛋白类包括还原型辅酶Ⅱ（NADPH）-细胞色素还原酶及还原型黄素蛋白（FPred ）; 脂类比如磷酶环酰胆碱 微粒体氧化酶系的特点:氧化反应特异性不强，可催化多种结构的反应 ;酶的活性受到许多药物的诱导与抑制 ;反应必需分子氧和还原型辅酶Ⅱ（NADPH）的参与
首过效应:药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。首过效应＝代谢失活 首过效应的解释：