申请代码： 受理部门： 收件日期： 受理编号： C140303 国家自然科学基金
申 请 书
(2008版)
资助类别：面上项目 亚类说明： 附注说明：
项目名称：血红素加氧酶-1介导Th17细胞在哮喘气道炎症中的免疫调节
作用
申 请 者：夏振炜 电话： 依托单位：上海交通大学
通讯地址：上海市卢湾区瑞金二路197号 邮政编码：200025 单位电话： 电子邮件：
申报日期： 2008年1月25日
国家自然科学基金委员会
基本信息 姓名 位 博士 话 真 性别 男 申请者信息出生 1963年7月 年月 民族 汉族 依托单位信息合作单位信息项目基本信息摘要关 键 词(用分号分开，最多5个) 血红素加氧酶-1；Th17；白介素-17；哮喘；炎症 学电传职称 研究员 电子邮件 主要研究领域 气道炎症免疫调节 个人网页 工作单位 上海交通大学 /医学院附属瑞金医院 在研项目批准号 名称 电子邮件 网站地址 单 位 名 称 项目名称 资助类别 附注说明 申请代码 基地类别 面上项目 C140303:炎症 研究属性 应用基础研究 C1705:儿科学 亚类说明 代 码 00000000 代 码 联系人 张艳 电话 预计研究年限 2009年1月 — 2011年12月 申请经费 34.0000万元 (限400字)：目前认为支气管哮喘是以Th2分泌的细胞因子所致炎性细胞浸润为主的慢性气道炎症。近年研究发现，一类新的Th细胞亚群-Th17，具有调控Th1和Th2的作用。Th17主要分泌IL-17，迄今发现有6种亚型（IL-17A-F）。在哮喘气道炎症中，IL-17A/F可促发中性粒细胞性炎症，而IL-17E能促进Th2反应，诱导并激发嗜酸性粒细胞性慢性炎症，但具体机制尚未阐明。血红素加氧酶-1（HO-1）是血红素代谢的限速酶，作为保护蛋白，具有抗氧化应激和抗炎作用。课题组最近研究表明HO-1高表达后可明显减轻气道炎症和气道高反应性；预实验显示：经血红素诱导HO-1表达可影响IL-17分泌。因此本课题设想通过Th17培养和构建小鼠哮喘模型，分析血红素干预前后Th17及其分泌的细胞因子IL-17变化，探讨HO-1、Th17和哮喘三者关系，阐明HO-1抗炎作用机制并提供临床防治新思路。
项目组主要成员（注: 项目组主要成员不包括项目申请者，国家杰出青年科学基金类项目不填写此栏。）
编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 总人数 8 高级 2 中级 2 初级 1 博士后 0 博士生 2 硕士生 1 姓 名 出生年月 1964-02-01 1974-12-08 1983-03-12 1982-09-15 1977-06-01 1978-09-09 1957-05-29 性别 男 男 女 女 男 女 女 职 称 副教授 主治医师 博士生 硕士生 博士生 主治医师 技师 学 位 博士 硕士 学士 学士 硕士 硕士 其他 单位名称 电话 电子邮件 项目分工 课题设计实验指导 细胞培养细胞因子测定 动物造模细胞因子测定 细胞鉴定与功能检测 细胞培养因子测定 实验指导 细胞培养 每年工作时间（月） 4 4 8 8 6 4 6 Oregon Health and Science （53）University 494-8188 上海交通大学 上海交通大学 上海交通大学 上海交通大学 上海交通大学 上海交通大学 说明: 高级、中级、初级、博士后、博士生、硕士生人员数由申请者负责填报（含申请者），总人数自动生成。
经费申请表 （金额单位：万元）
科目 一.研究经费 1.科研业务费 （1）测试/计算/分析费 （2）能源/动力费 （3）会议费/差旅费 （4）出版物/文献/信息传播费 （5）其它 2.实验材料费 （1）原材料/试剂/药品购置费 （2）其它 3.仪器设备费 （1）购置 （2）试制 4.实验室改装费 5.协作费 二.国际合作与交流费 1.项目组成员出国合作交流 2.境外专家来华合作交流 三.劳务费 四.管理费 合 计 申请经费 25.9000 7.9000 3.0000 Western blot、ELISA、Real-Time PCR等测试 1.7000 水、电、煤费用，按5%计 2.0000 参加国际、国内会议 1.2000 文献检索、论着发表费 备注（计算依据与说明） 18.0000 18.0000 质粒构建，T细胞分离纯化柱、分离Kit、试剂盒、Balb/C和DO11.10小鼠 0.0000 3.0000 3.0000 邀请协作者来华交流路费和住宿费 3.4000 研究生劳务费 1.7000 组织实施费，按5%计 34.0000 国家其他计划资助经费 与本项目相关的 其他经费来源 其他经费资助（含部门匹配） 其他经费来源合计 5.0000 5.0000
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（一）立项依据与研究内容： 1. 项目的立项依据
支气管哮喘是最常见的呼吸道慢性炎症性疾病之一，随着生活水平不断提高及生活方式西方化，该病呈不断上升趋势，成为危害人类身体健康的主要疾病之一，给社会带来巨大的经济负担。支气管哮喘因长期、反复慢性炎症可导致气道重塑，严重影响肺功能，因此阐明其发病机制并早期、有效的控制哮喘气道炎症是临床与科研丞待解决的问题。
支气管哮喘发病机制十分复杂，涉及肺组织中抗原递呈细胞、树突状细胞、T辅助细胞（T help cells, Th）和调节性T淋巴细胞（regulatory T cells, Treg）及其相互作用。目前认为过敏原促进初始Th0细胞向抗原特异性Th2细胞定向分化，建立以Th2细胞占优势的T细胞免疫应答反应，导致Th1/Th2比例失衡。Th2分泌细胞因子如白介素（interleukin, IL）-4、-5和-13等，一方面进一步促进Th0细胞向Th2细胞分化，另一方面作用于B淋巴细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞（eosinophil, EOS），诱发以EOS浸润为主的慢性气道炎症和气道高反应性（哮喘的两个重要特征）。在慢性气道炎症的基础上，又因过敏原暴露及感染等诱因导致中性粒细胞和单核细胞在肺部大量募集，产生大量氧自由基，引起哮喘急性加重[1-3]。而哮喘的反复急性发作和气道慢性炎症持续状态则导致气道结构破坏与修复交替反复，引起平滑肌增生，最终导致气道重塑。但研究发现，一类新的Th细胞亚群－Th17细胞，在哮喘气道炎症的发生发展中起重要作用。
Th17细胞是新近提出的一类独立的Th细胞亚群，不同于Th1（分泌IFN-?和TNF-?）和Th2（分泌IL-4、IL-5和IL-13）细胞，因分泌IL-17而命名，又称为产生IL-17的效应性T淋巴细胞（IL-17 producing effector T cells）。该类细胞分泌的细胞因子能够趋化中性粒细胞、单核细胞等，促进炎症的发生，在自身免疫性疾病中起着主导作用，故成为目前研究的热点[4-6]。关于Th17细胞的起源、分化尚未明确，目前认为Th17起源于初始Th0细胞，在TGF-β、IL-6的协同作用下分化为Th17细胞[7-9]， 其中IL-23对维持并扩增该细胞亚群具有重要作用，而IL-4和IFN-?协同作用可抑制Th17分化[4]（图1），新近研究表明IL-27亦可抑制Th17分化[10]。
图1 Th17细胞分化示意图