况下，药品标准中采用单点控制即可，取样时间点一般为30～60分钟，溶出限度通常应在70％～不少于85％。对于溶出较慢或水溶性差的药物（BCS 2类），可采用两点检测法进行药品的溶出控制，第一点在15分钟，规定一个溶出度范围，第二个取样点（30、45或60分钟）时的溶出量应不低于85%。药品在整个有效期内均应符合制定的溶出度质量标准。如果制剂的溶出特性在储存或运输过程中发生改变，应根据该样品与关键临床研究（或生物等效研究）用样品的生物等效性结果，决定是否变更溶出度质量标准。为了保证放大生产产品以及上市后发生变更的产品持续的批间生物等效性，其溶出度曲线应与获得审批的生物等效批次或关键临床试验批次的溶出曲线一致。 （二）仿制药品溶出度质量标准的建立
根据参比制剂是否有公开的溶出度试验方法，可考虑以下三种仿制药溶出度质量标准建立方法：
1. 中国药典或国家药品标准收载溶出度试验方法的品种
建议采用药典或国家药品标准收载的方法。应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出度曲线的比较。必要时，应进行不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并根据试验数据确定最终的质量标准。复方制剂的国家药品标准未对所有成分进行溶出度测定时，应对所有成分进行溶出研究并确定在标准中是否对所有成分进行溶出度检查。
2. 国家药品标准未收载溶出度试验方法但可获得参考方法的品种
建议采用国外药典或参比制剂的溶出度测定方法，应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出度曲线的比较。必要时，应进行不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并根据实验数据确定最终的质量标准。
3.缺乏可参考的溶出度试验方法的品种
建议在不同溶出度试验条件下，进行受试药品和参比制剂溶出曲线的比较研究。试验条件可包括不同的溶出介质（pH值1.0?6.8）、加入或不加表面活性剂、不同的溶出装置和不同的搅拌速率。应根据生物等效性结果和其它数据制定溶出度质量标准。 （三）特例-两点溶出试验
对于水溶性较差的药物（如卡马西平），为保证药品的体内行为，建议采用两个
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时间点的溶出度试验或溶出曲线法进行质量控制。 (四)绘图或效应面法
绘图法是确定关键生产变量（CMV）与体外溶出曲线及体内生物利用度数据效应面之间相关性关系的过程。关键生产变量包括可显著影响制剂体外溶出度的制剂处方组成、工艺、设备、原料材料和方法的改变（Skelly 1990, Shah 1992）。该方法的目的是制定科学、合理的质量标准，保证符合质量标准的产品具有生物等效性。已有几种试验设计可用于研究CMV对产品性能的影响。其中一种方法如下:
1．采用不同的关键生产参数制备两个或更多的样品制剂，并研究其体外溶出特征；
2.采用一定受试者（比如n≥12），对具有最快和最慢溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品进行体内对比试验；
3.测定这些受试药品的生物利用度及体内外关系。具有极端溶出度特征的药品亦称为边缘产品。如果发现具有极端溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品具有生物等效性，则将来生产的溶出特征符合规定的产品可保持生物等效。通过此项研究，可以为溶出度限度的合理设定提供依据。
采用绘图方法确定的药品溶出度质量标准可更好地确保产品质量和性能的稳定性。根据研究的样品数，绘图研究可提供体内外相关性信息和/或体内数据与体外数据间的关系。
（五） 体内-体外相关性
对于高溶解性（BCS 1类和3类）药物，采用常规辅料和生产技术制备的普通口服固体制剂，建立体内外相关性较为困难。对于水溶性差（如BCS 2类）的药物，有可能建立体内外相关性。
对于一种药品制剂，如果能够建立其体内体外相关性，那么采用溶出度试验来预测药物制剂体内行为的质控意义就会显著提高，通过体外溶出度测定就可区分合格和不合格的产品。溶出度合格的产品应是体内生物等效的产品，而不合格的产品则不具有生物等效性。为建立产品的体内体外相关性，应该至少得到三批具有不同体内或体外溶出行为的样品数据。如果这些样品的体内行为不同，可以通过调整体外溶出度试
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验的条件，使体外的数据能够反映体内行为的变化，从而建立体外-体内相关性。如果这些批次的体内行为没有差异，但体外溶出特性有差别，则可能需要通过调整溶出度试验条件使其体外测定结果相同。大多情况下，体外溶出度试验比体内试验具有更高的灵敏性和更强的区分能力。因此，从质量保证的角度，建议采用较灵敏的体外溶出度试验方法，这样可以在药品的体内行为受到影响之前及时发现产品质量的变动。 （六）质量标准的验证和确认
一种体外检验方法的验证，可能需要通过体内研究来确认。在此情况下，应选用处方相同但关键工艺参数不同的样品开展研究。制备两批体外溶出行为不同的样品（绘图法），进行体内测试。如果两批样品显示了不同的体内行为，则可以认为该体外溶出度试验方法得到了验证。但如果两批样品的体内行为没有差异，则可认为绘图法中得到的溶出度限度的合理性得到确认。总之，需要对溶出度试验的质量标准进行验证或者确认。 五、溶出曲线的比较
产品上市后发生较小变更时，采用单点溶出度试验可能就足以确认其是否未改变药品的质量和性能。发生较大变更时，则推荐对变更前后产品在相同的溶出条件下进行溶出度曲线比较。在整体溶出度曲线相似以及每一采样时间点溶出度相似时，可认为两者溶出行为相似。可采用非模型依赖法或模型依赖方法进行溶出曲线的比较。
（一）非模型依赖法 1. 非模型依赖的相似因子法
采用差异因子（f1）或相似因子（f2）来比较溶出曲线是一种简单的非模型依赖方法。差异因子（f1）法是计算两条溶出曲线在每一时间点差异（%），是衡量两条曲线相对偏差的参数，计算公式如下：
其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前产品）在t时刻的溶出度值，Tt
为试验批次（变更后样品）在t时刻的溶出度值。
相似因子（f2）是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：
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其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前产品）在t时刻的溶出度值，Tt
为试验批次（变更后样品）在t时刻的溶出度值。
测定差异因子和相似因子的具体步骤如下：
（1）分别取受试（变更后）和参比产品（变更前）各12片（粒），测定其溶出曲线。
（2）取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算差异因子（f1）或相似因子（f2）。
（3）f1值越接近0，f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况下，f1值小于15或f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试（变更后）与参比产品（变更前）具有等效性。
这种非模型依赖方法最适合于三至四个或更多取样点的溶出度曲线比较，采用本方法时应满足下列条件：
? 应在完全相同的条件下对受试和参比样品的溶出曲线进行测定。两条曲线的取样点应相同（如15、30、45、60分钟）。应采用变更前生产的最近一批产品作为参比样品。
? 药物溶出量超过85%的取样点不超过一个。
? 第一个取样时间点（如15 分钟）的溶出量相对标准偏差不得过20%，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差不得过10%。 2.非模型依赖多变量置信区间法
对于批内溶出量相对标准偏差大于15%的产品， 可能更适于采用非模型依赖多变量置信区间方法进行溶出曲线比较。建议按照下列步骤进行：
（1）测定参比样品溶出量的批间差异，然后以此为依据确定多变量统计矩（Multivariate statistical distance，MSD）的相似性限度。
（2）确定受试和参比样品平均溶出量的多变量统计矩。
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（3）确定受试和参比样品实测溶出量多变量统计矩的90%置信区间。 （4）如果受试样品的置信区间上限小于或等于参比样品的相似性限度，可认为两个批次的样品具有相似性。 （二）模型依赖法
已有一些拟合溶出度曲线的数学模型的报道。采用这些模型比较溶出度曲线，建议采取以下步骤：
1、 选择最适当的模型比较拟合标准批次、改变前批次和已批准受试批次的溶出度曲线。建议采用不多于三个参数的模型（如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型）。
2、 根据各样品的溶出数据绘制溶出曲线并采用最合适的模型拟合。 3、 根据参比样品拟合模型的参数变异性，设定相似区间。 4、 计算受试和参比样品拟合模型参数的MSD。 5、 确定受试与参比样品间溶出差异的90%置信区间。
6、 比较置信区间与相似性限度。如果置信区间落在相似性限度内，可认为受试与参比样品具有相似的溶出曲线。
六、普通口服固体制剂上市后变更的溶出度研究
在《已上市化学药品变更研究技术指导原则》中，对于普通口服固体制剂批准上市后的变更，根据变更程度，已经对研究验证内容及申报资料要求进行了阐述。根据变更程度和药物的生物药剂学特点，指导原则中提出了相应的体外溶出度试验要求以及体内生物等效性研究要求。根据药物的治疗窗、溶解性及渗透性的不同，对体外溶出度试验条件的要求也不同。对于该指导原则中未提及的处方变更，建议在多种介质中进行溶出比较试验。对于生产场所的变更、放大设备变更和较小的工艺变更，溶出度试验应足以确认产品质量和性能是否有改变。该指导原则推荐采用非模型依赖相似因子（f2）方法进行溶出度的对比研究，以确认变更前后产品质量是否一致。 七、 体内生物等效性试验的豁免
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