美沙拉嗪剂型及其疗效的研究进展
【摘要】炎症性肠病（IBD）是病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病(CD)。该病在西方国家比较多见。因其病因不明，一直是消化科较为棘手的疾病。有关点认为IBD的病因可能与免疫、遗传、感染及精神因素有关,目前多认为与免疫调节异常有关。近年来IBD在国人中的发病率有升高的趋势。5-氨基水杨酸是临床治疗IBD并预防其复发的最常用的氨基水杨酸类药物。应用最早的柳氮磺胺吡啶是5-氨基水杨酸前体药物，早在上世纪30年代即由斯堪的纳维亚风湿病专家Suary发现并用于类风湿关节炎治疗。上世纪40年代该药试用于UC治疗取得良好疗效，因而半个世纪以来一直是IBD患者广泛应用的药物。从20世纪30年代以来, 柳氮磺胺吡啶（SASP）就一直是治疗IBD的有效药物,经口服后在结肠内被细菌分解为美沙拉嗪和磺胺吡啶,但由于磺胺过敏、胃肠道反应、肝肾功能损害、胰腺炎和精子动力异常等不良反应而影响了临床应用近年来新型5-氨基水杨酸前体药物的研究有了较大进展，本文简要综述其进展情况。 1.1 SASP的代谢及其临床应用
SASP口服后，在上消化道一般仍保持完整，在小肠可有部分被吸收，但约90％经肠、肝循环，并以未被代谢的形式排入胆汁；抵达结肠后，连接水杨酸与磺胺吡啶的偶氮键在肠内细菌偶氮还原酶（
Azoreductase）作用下分裂，从SASP分子内释放出的磺胺吡啶大多在结肠被吸收，进入肝内被乙酰化后，以游离磺胺，乙酰化、羟化或葡萄糖醛酸衍生物等形式从尿液排出[3]。肝内乙酰化速度决定了SASP的乙酰化速度及血清中游离磺胺吡啶与乙酰化磺胺吡啶的比例。遗传学上，乙酰化速度慢者，其血清中游离磺胺吡啶水平较高，从而极易引发SASP的不良反应。磺胺吡啶单独口服时，在小肠很快被吸收，而以大便形式排出很少。
在结肠内，从SASP中释放的5－ASA仅小部分被吸收，约80％最后以大便形式排出。肠腔内的5－ASA在肠上皮细胞内被乙酰化，并以乙酰5－ASA（Acetyl－5－ASA）的形式再排入结肠；乙酰5－ASA不再被粘膜重吸收，而主要随大便排出。肠腔内的5－ASA也有小部分可由细菌进行乙酰化。吸收后的5－ASA，约20％在肝内乙酰化，最后从尿液中排出使血清中5－ASA与乙酰5－ASA浓度的比值为尿液中比值的1/10。在结肠通过时间加快（如腹泻）时，该清除比值可发生改变，因此时细菌的偶氮键还原作用降低，使直肠内未裂解的SASP浓度增高，而尿液中SASP代谢物质排出减少。单独口服5－ASA后，其在胃、肠道近段即被迅速而完全地吸收。5－ASA的治疗作用与SASP相似，而无磺胺类不良反应。 SASP对治疗急性溃结及已获稳定的溃结维持缓解均有效，自其用作溃结的维持治疗药物以来，患者复发率降低了4倍，并极大改善了多数患者的生活质量。此外，SASP对轻、中度结肠克罗恩病（ThecolonicCrohn`sdisease）也有效（对小肠病变疗效可能不稳定）
，但对其维持缓解是否有效尚不肯定。然而，在应用其症状改善后的克罗恩病患者中，停用后有症状复发，多数患者服用后，在其发挥疗效之前即可能因出现的不良反应而停药。 1.1.1 替代性氨基水杨酸盐的开发及其临床应用
一项现代水杨酸疗法的决定性实验证实，SASP具有在结肠内代谢、其分解出的磺胺吡啶主要从尿液排泄及分解出的5－ASA主要以大便形式排出3大特点，明确了5－ASA与SASP疗效相当，且明显优于磺胺吡啶，从而促进了5－ASA疗法新制剂的开发。随后，多种5－ASA输送系统，包括直肠局部应用、改良偶氮键载体的化合物，及通称为美沙拉命（Mesalamine）的缓慢或延迟释放型5－ASA制剂陆续研发成功，从而达到了防止5－ASA在近段胃、肠道吸收，实现肠内靶向输送的目的
1.1.2 新的口服5－ASA输送系统
其在治疗中应考虑2个前提：（1）必须在肠道炎症局部有较好的生物利用度，即5－ASA仅在粘膜内发挥局部作用，而无明显的全身性作用；（2）以5－ASA作为一种有效的“粘膜”疗法，须“保护”其游离分子不在近段胃、肠道被吸收，而在远段小肠或结肠内具有活性。在上述前提下，目前已研发成功的输送系统如下：
将5－ASA与另一代替磺胺吡啶的载体，通过偶氮键相连，制成双水杨酸盐化合物，如奥沙拉嗪。通过该方式制成的偶氮键性前药的优点是采用了无磺胺吡啶毒性的载体，其活性取决于肠内细菌偶氮键还原酶活性。临床研究证明，该药仅有不到2％可被小肠吸收，98％
由结肠细菌偶氮键还原酶水解，而提供2分子5－ASA，因此，其用药剂量为SASP的1/2该药应用后约对40％～80％的患者有效，且一般在2wk～4wk内发挥疗效。不能耐受SASP治疗的患者80％可耐受奥沙拉嗪或美沙拉命，但奥沙拉嗪治疗活动性溃结的疗效尚未最后肯定，因其可能引发与用药剂量相关的腹泻反应。但以往认为仅可由SASP引发的某些变态反应，现在也有报道显示其可见于口服的新氨基水杨酸盐制剂。5－ASA在结肠内的代谢类似于SASP所提供的5－ASA，主要由肠上皮乙酰化，并以粪便形式排出。 1.1.3 不良反应
在临床应用中，应严密观察并控制SASP的不良反应，包括脱敏及减少变态反应等方法的运用。SASP所致不良反应，包括剂量相关性表现，如恶心、呕吐、厌食、叶酸吸收不良、头痛、脱发、肌痛，及非剂量相关性表现，如过敏性皮疹（偶伴有光敏反应）、溶血性贫血（可见Heinz小体）、粒细胞缺乏症、肝炎、纤维性肺泡炎（Fibrosingalveolitis）、肺嗜酸细胞增多症、男性不育症、结肠炎等，发生率为5％～30％。但有报道显示[6]，其在IBD患者及健康对照组中不良反应发生率分别高达45％及80％，其大多数不良反应均为剂量相关性反应，多发生在口服剂量大于4g/d时；当剂量减少到2～3g/d时，不良反应症状大多可得以减轻[2]。其所引发的绝大多数不良反应与磺胺吡啶成分的乙酰体表型有关，最常见但不严重的不良反应表现为恶心、呕吐、消化不良、厌食与头痛；全身性变态反应如各种皮疹、胰腺炎、肺炎、肝毒性、药物性结缔组织疾病及神经毒反
应则并不多见；更严重的血液系统反应表现为骨髓抑制、溶血性贫血及巨幼细胞性贫血等；此外，使精子计数、动力及形态异常而致可逆性男性不育症的不良反应，也可能与磺胺吡啶成分及膳食中叶酸吸收受抑制有关。 1.1.4 美沙拉嗪
其所引发的不良反应表现有胰腺炎、肝炎、心肌心包炎、肺炎、Kawasaki样综合征及结肠炎等，可能均与水杨酸成分所致的罕见并发症有关。采用不含磺胺的水杨酸制剂可避免许多SASP所致的药物不耐受性反应。事实上，这类药物的优点主要在于较SASP有更大的耐受性，而并非是有更佳的疗效。美沙拉嗪的不良反应发生率仅相当于SASP的50％。约80％对SASP不耐受的患者均能耐受其它氨基水杨酸盐类制剂，但约有20％的患者在使用上述2类药物后均可发生类似的不良反应。以往认为，系由磺胺所致的变态反应表现，如严重的结肠炎，也可能由美沙拉命引起。因此，服用SASP导致结肠炎加重或引发胰腺炎、肝炎与肺炎的患者则不宜再予应用美沙拉命。
不含有磺胺的氨基水杨酸盐可能发生2种应用SASP时不常见的并发症：（1）肾毒性反应。由于5－ASA是水杨酸制剂，因此有可能发生动物实验中水杨酸诱发肾脏损伤的并发症。动物接受5－ASA治疗后，肾毒性可能发生在相当于人体应用4.0g以上剂量的情况下因此，人类应用4.0～4.8g/d控释或缓释性美沙拉嗪时，罕见引发肾毒性反应；在相同剂量的对照试验中，也并未发生过任何明显的肾功