酯酶CHE活性降低。√ 13长期毒性试验总的原则是二种动物、三个剂量即应至少在两种动物体上进行兼顾雌雄性别。剂量至少分为高、中、低三个档次高剂量组应能充分反映药物的毒性而低剂量组不出现毒性反应。 √ 14. 药物通过结肠的速度较快并且结肠中分泌液量小不利于药物的吸收。× 15 突变的结果可造成细胞/机体的死亡或细胞/机体结构形态/功能的改变。 √ 16一个很陡的斜率 斜率大 表明毒性反应性质较严重毒性作用出现得迅速或吸收速率较大反之较平坦的量—效曲线 斜率小 则反应了安全范围较大。 √ 17了解斜率的大小在比较同系列化合物时显得更为重要两个药物可能有一个完全相同或相近的 LD50 值但斜率却可以不同因此在相同的剂量范围内表现出不同的毒理学特征 而具平行量—效曲线的两药尽管 LD50 不同但却可能表现出相近的毒性作用机制、药动学特征和相似的预后。 √ 18 葡萄糖—6—磷酸脱氢酶G6PD 缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物。 √ 19 作用量积蓄及功能性蓄积均可用化学方法检测出。 20. 镇痛剂肾炎属于急性间质性肾炎。×慢性间质性肾炎 21. 用光镜观察是确定肝损害的传统方法现以被其他方法代替。× 22. 现有药物毒理学评价手段可完全排除新药进入临床时的风险。 × 23. 能引起生物体发生中毒反应的剂量愈小则此药物的毒性愈小反之引起中毒反应的剂量愈大则此药物的毒性愈大。× 24. 根据病因学将肝脏毒物
分为真性和体质依赖性。真性即接触后肝损害发生率高潜伏期短与剂量大小无直接关系。× 25. 四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物毒性较强对各种实验动物和人均能造成肝损害常以它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性。√ 四、简答题 1. 果蝇伴性隐性致死试验原理 答果蝇伴性隐性致死试验是利用隐性基因在伴性遗传中的交叉遗传特征而设计的。雄蝇的X染色体传给F1代雌蝇 F1代雌蝇为杂合性不表达F1代雌蝇将此基因传给F2代雄蝇 因此位于X染色体上的隐性基因能在F2代半合子雄蝇中表达出来。 如果亲代雄性果蝇接受药物后X染色体上出现隐性致死性突变则在F1代雄蝇中不表达但在F2代雄蝇中有一半果蝇接受了这个已经发生突变的X染色体结果F2代雄蝇数目比雌蝇少了一半因此可据此推断致死突变的存在。 2 影响新药毒性试验实验动物的外界因素有哪些 答外界因素有饲料 、环境、温度与湿度 、对动物的料理 、季节及照明节律 等。这些因素都不同程度地影响对所试药物的毒性反应。 3 长期毒性试验的总原则 答长期毒性试验总的原则是二种动物、三个剂量 即应至少在两种动物体上进行兼顾雌雄性别。剂量至少分为高、中、低三个档次高剂量组应能充分反映药物的毒性而低剂量组不出现毒性反应。同时设一溶剂 或赋型剂 对照组或已知药物毒性对照组。 实验动物 应是年轻健康、来源清楚的最为理想的是选用与人类代谢相似、对药物敏感的动物。
在数量 上应能满足试验终止后统计学处理的要求并备有部分动物供停药后观察其毒性反应的可逆性。给药途径应与临床拟用途径相一致。观察指标应能反应实验动物功能及结构的完整性是否受到损害。对于一般毒性症状应定期细致地进行观察必要时进行中期血液生化检查但中期检查不必过于频繁以免影响实验动物的正常活动规律。 4. 使用药物后血中白细胞数减少是否就一定意味着药物抑制白细胞的生成 答不一定。血中白细胞数取决于下列各种因素的相互综合作用骨髓内粒细胞的生成能力、有效储备量、释放至血液的速度、血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比例以及组织中所需白细胞的数量。 5. 毒物或药物引起腹泻的发病机理 答毒物或药物可通过肠腔或血液循环系统到达肠道上皮。粘膜的损伤使粘膜对不同电解质的渗透特性发生紊乱并引起PGE2的释放。PGE激活肥大细胞释放组胺组胺又刺激平滑肌运动。PGE还能诱导粘液和电解质的分泌电解质产生的渗透力使水进入肠腔大量液体的分泌和肠道蠕动的增加导致了腹泻。 6. 在外周血淋巴细胞作染色体突变试验中应注意哪些问题 1物性血球凝集素PHA具有促使细胞转化的作用系细胞培养液的重要成分在配制培养液前必须先加入此成分其效价直接影响细胞培养成败。 2入阻止细胞分裂酌秋水仙素的时间要适当否则影响收集细胞分裂中期的数目。 3养细胞所需的温度在37±1℃之内否则影响细胞生
长和分裂。 4用低渗液处理细胞过程中要注意用吸管吹气若吹气不够时会影响细胞染色体的分散。 5固定时持别是第一次固定固定液加完后接着就用吸管吹气。避免形成集块影响制片。 6玻片要干净并冰冻过当滴上细胞悬液时就要用嘴吹气将悬液吹散避免染色体重叠。 7. 简述非临床研究机构人员之间的关系 答机构负责人、QAU 、专题负责人三者的关系是机构负责人主管GLP的全面工作专题负责人是负责本项课题的研究者QAU为监督保证。 互相之间既有联系又互相制约目的都是为了高质量完成药物安全评价工作。 8.以雄激素为例说明激素替代疗法的毒性作用机制 答长期用药后的负反馈可导致睾丸萎缩抑制精子生成。要从负反馈机制阐述 9. 蓄积作用的表现形式有几种 答1作用量积蓄—为可用化学方法检测出。 2功能性蓄积—药物或其代谢物不一定能用化学手段检测出来但却有慢性毒性症状出现或者说由于贮存在体内的药物或其代谢产物的量极微而现有的方法尚不足以测出但由于多次接触引起轻微损害的累积而出现慢性毒性症状。 10 影响新药毒性试验实验动物的内在因素有哪些 答实验动物的品种、性别、年龄及体重等因素是影响药物毒性的 另一方面重要因素它不仅对药物的毒性反应产生量的影响更重要的是还可以产生质的影响。以下可不答同一种化合物在不同种类动物中的靶器官也往往不同。性别对毒性反应的影响一般不大但有的药物差别也很明显。年龄
对毒反应的影响也很显著一般是新生动物对药物的敏感性比成年动物低。 11. 在什么情况应优先考虑致敏试验。 答下列几种情况应优先考虑致敏试验。 1应用于皮肤、粘膜等的局部用药。 2与己知具有致敏性的药物结构或药理作用类似者。 3在药物合成生产中已表现出或可疑引起皮肤刺激、皮炎或接触性皮炎等的药物。 12 局部毒性实验及研究内容 答局部毒性试验是指局部用药后引起的毒性反应。主要指皮肤用药同时也包括局部作用于直肠和阴道的制剂应用后产生的毒性反应。它研究的内容包括皮肤毒性试验皮肤刺激试验皮肤致敏试验。 13 为什么说现有药物毒理学评价手段尚不能完全排除新药进入临床时的风险 答1实验动物与人对药物的反应性存在种属差异。有的反应只出现于动物有的反应只出现于人动物与人共同出现的反应仅占一部分。 2是实验动物和数量有限那些发生率低的毒性反应在少量动物难以发现。 3常规毒性实验所用的动物多系实验室培育的品种反应较为单一。 4毒性实验所用的动物多是健康的而临床用药的病人则可能同时患有多种疾病。 14. V79/HGPRT原理 答细胞在正常培养条件下对6-硫代鸟嘌呤6-TG的毒性作用敏感不能生存在致癌物和/或致突变物作用下某些细胞X染色体上控制次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT的结构基因发生突变不能再产生HGPRT从而使突变细胞对6-TG具有抗性作用。这些突变细胞在含有6-TG的选择性培养液