特殊部位的肿瘤(如胃食管结合部?十二指肠?低位直肠等),手术易损害重要脏器的功能;(4)肿瘤虽可以切除,但估计手术风险较大,术后复
发率?死亡率较高;(5)估计需要进行多脏器联合切除手术?
3. 术前治疗时间?治疗剂量及手术时机选择:在药物治疗期间,应定期(每3个月)评估治疗效果,推荐使用Choi标准
[23]
或参考
RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)标准
[24]
?对于术前治疗时间,专家委员会尚未获得一致的共识?一般认为,给予伊马
替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜
[17]
?过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药?
术前治疗时,推荐伊马替尼的初始剂量为400 mg/d
[25]
?对于肿瘤进展的患者,应综合评估病情,尚可手术者(有可能完整切除病灶),应及
时停用药物,及早手术干预;不能手术者,可以按照复发转移患者采用二线治疗?
4. 术前停药时间及术后治疗时间:建议术前停药1周左右,待患者的基本情况达到要求,即可考虑进行手术?术后,原则上只要患者胃肠
道功能恢复且能耐受药物治疗,应尽快进行药物治疗?对于R0切除者,术后药物维持时间可以参考辅助治疗的标准;对于姑息性切除或转移
?复发患者(无论是否达到R0切除),术后治疗与复发转移未手术的GIST患者相似?
(二) GIST术后辅助治疗
1. 辅助治疗适应证:目前推荐有中?高危复发风险患者作为辅助治疗的适合人群?美国外科协会(ASOCOG)Z9001研究证明,具有复
发危险因素的GIST完整切除后,应用伊马替尼辅助治疗1年可明显改善患者的无复发生存率
[26]
?国内学者的两项研究也证实,伊马替尼辅
助治疗在中高危GIST患者中获益
[27-28]
?ASOCOG Z9001亚组分析提示,不同基因突变类型患者应用辅助治疗的获益存在差异,c-kit外显子
11突变与PDGFRA非D842V患者行辅助治疗可以获益;同时,尚没有充分证据显示c-kit外显子9突变GIST能否从辅助治疗中获益;而
PDGFRA D842V突变与野生型GIST行辅助治疗未能获益
[29]
?SSGXVIII/AIO研究结果也重复证实了这一结论?
2.辅助治疗剂量和时限:根据ASOCOG Z9001以及SSGXVIII/AIO研究结果
[26,30]
,目前推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400 mg/d;治
疗时限:对于中危患者,应至少给予伊马替尼辅助治疗1年;高危患者,辅助治疗时间为3年?ASCOGZ9000与Z9001研究中,患者接受伊马
替尼辅助治疗1年停药后,GIST复发率明显升高
[26,31]
;而SSGXVIII/AIO研究结果显示,高度复发风险GIST患者术后接受伊马替尼辅助治
疗3年与1年比较,可以进一步改善无复发生存率与总生存期
[30]
?国内研究提示,中?高危的GIST患者采用伊马替尼辅助治疗3年与单独
接受手术患者相比,可以改善3年无复发生存率与总生存期
[28]
?
(三) 转移复发或不可切除GIST的治疗
1. 伊马替尼一线治疗:伊马替尼是转移复发或不可切除GIST的一线治疗药物,初始推荐剂量为400 mg/d?B2222试验结果表明,伊马
替尼治疗转移复发GIST的客观疗效高,并且能够明显地改善患者的中位总生存期
[32]
?
EORTC62005研究中,c-kit外显子9突变患者的初始治疗,应用伊马替尼800 mg/d与400 mg/d比较获得了更长的无进展生存期
[33]
?推荐初始治疗给予高剂量伊马替尼?鉴于国内临床实践中多数患者无法耐受伊马替尼800 mg/d治疗,因此,对于c-kit外显子9突变的国人
GIST患者,初始治疗可以给予伊马替尼600 mg/d?
对于转移复发或不可切除GIST,如伊马替尼治疗有效,应持续用药,直至疾病进展或出现不能耐受的毒性?法国肉瘤协作组的BFR14
临床研究
[34]
结果表明,中断伊马替尼治疗将导致病情反复,肿瘤快速进展?
伊马替尼的常见不良反应有水肿?胃肠道反应?白细胞减少?贫血?皮疹?肌肉痉挛以及腹泻等
[32-33]
?大多数不良反应为轻至中度,
多在用药的前8周出现,呈一过性和自限性,对症支持治疗即可改善?
2. 伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择:如果在伊马替尼治疗期间发生肿瘤进展,首先应确认患者否遵从了医嘱,即在正确的剂量下
坚持服药;在除外患者的依从性因素后,应该参照以下原则处理?(1)局限性进展:表现为伊马替尼治疗期间,部分病灶出现进展,而其他病灶仍
然稳定甚至部分缓解?局限性进展的GIST,在手术可以完整切除局灶进展病灶的情况下,建议实施手术治疗,术后可继续原剂量伊马替尼或
增加剂量治疗?小样本的临床观察提示,局限性进展患者接受肿瘤完整切除术后继续服用伊马替尼,可以有较好的无疾病进展期与总生存期
获益
[35-37]
?GIST广泛进展时,不建议采取手术;未能获得完整切除时,后续治疗应遵从GIST广泛性进展的处理原则?对于部分无法实施手术
的GIST肝转移患者,动脉栓塞与射频消融治疗也可以考虑作为辅助治疗方式
[38-39]
;而不宜接受局部治疗的局灶性进展患者,可以增加伊马
替尼剂量或者给予舒尼替尼治疗?(2)广泛性进展:对于应用标准剂量的伊马替尼治疗后出现广泛进展者,建议增加伊马替尼剂量或换用舒尼
替尼治疗?①伊马替尼增加剂量:EORTC62005和S0033研究均显示,对于广泛进展的GIST的患者,增加伊马替尼剂量到800 mg,有1/3
的患者可以再次临床获益
[33,40]
;2010年NCCN指南第2版指出,可以采用伊马替尼400 mg bid?伊马替尼增加剂量后,有关不良反应会相应
增加?我国GIST患者对600 mg/d伊马替尼的耐受性较好,与国外报道800 mg/d剂量的疗效相似
[41]
?因此推荐国人GIST患者优先增量为
600 mg/d?②舒尼替尼治疗:A6181004研究显示,对于伊马替尼治疗进展或不能耐受的患者,应用舒尼替尼二线治疗仍然有效,能够改善疾
病进展时间和总生存期[42-43]?舒尼替尼的用药剂量和方式尚缺乏随机对照研究的证据,37.5 mg/d连续服用与50 mg/d(4/2)方案均可选择
?舒尼替尼的主要不良反应包括贫血?粒细胞减少?血小板减少?手足综合征?高血压?口腔黏膜炎?乏力以及甲状腺功能减退等;多数
不良反应通过支持对症治疗或暂时停药可以获得缓解恢复,但是少数严重者需要停用舒尼替尼?
3. 伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的维持治疗:伊马替尼与舒尼替尼治疗均进展的GIST患者,建议参加新药临床研究,或者考虑给予
既往治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗;也可以考虑使用其他分子靶向药物,如索拉非尼可能有一定的治疗效果
[44]
,但是需要更多的
临床研究证据支持?
(四) c-kit和PDGFRA基因突变与分子靶向治疗疗效的相关性
一般认为,c-kit和PDGFRA突变类型可以预测伊马替尼的疗效,其中c-kit外显子11突变者的疗效最佳
[32]
;PDGFRA D842V突变可能
对伊马替尼与舒尼替尼治疗原发性耐药
[45]
?舒尼替尼治疗原发c-kit外显子9突变和野生型GIST患者的生存获益优于c-kit外显子11突变
患者;治疗继发性c-kit外显子13?14突变者疗效优于继发c-kit外显子17?18突变者
[46]
?
(五) 血药浓度的监测
如果有条件,建议对下列患者进行伊马替尼血药浓度检测:(1)伊马替尼400 mg/d一线治疗进展的患者;(2)药物不良反应较重的患者;(3)
未遵从医嘱定期?定量服药的患者?
B2222研究亚组分析证实,如果GIST患者的血浆伊马替尼浓度低于1100 ng/ml,临床疗效降低,疾病很快进展
[47]
?对伊马替尼血药浓
度较低的患者增加剂量治疗能否进一步改善疗程效,需要临床研究证实?
(六) 药物疗效的判断
1. 原发性耐药与继发性耐药的定义:原发性耐药的定义为接受伊马替尼一线治疗3~6个月之内发生肿瘤进展;如采用Choi标准评估,
推荐观察时间为3个月?继发性耐药的定义为初始接受伊马替尼或舒尼替尼治疗获得肿瘤缓解或稳定后,随着治疗时间的延长再次出现肿
瘤进展?
2. 改良的Choi疗效评估标准:GIST靶向治疗有效者的组织成分改变较早,常以坏死?出血?囊变及黏液变为主要表现,有时体积缩
小可以不明显甚至增大?以往采用的细胞毒药物疗效评价标准RECIST标准,仅考虑体积变化因素,存在明显的缺陷?Choi等[23]结合长径和
CT的Hu值提出新的标准(表2),一些研究表明其评效能力优于RECIST标准?本共识建议对于治疗早期肿瘤体积缩小不明显甚或增大者,
应补充测量CT的Hu值,参照Choi标准进行评价?
3. CT扫描和测量规范: (1)扫描范围:应该由膈顶至盆底,包括整个腹?盆腔区域?(2)扫描参数:检查前12 h禁食?禁水;以3~4 ml/s的
速度静脉注射非离子造影剂,单排螺旋CT于30?60 s扫描,多排螺旋CT于注药后20?40及60 s分别扫描;要求簿层扫描,层厚小于或等
于5 mm?(3)长径和CT值测量方法:轴位图像测量肿瘤最大径线;增强静脉期,于肿瘤最大层面采用曲线边缘描记法获得肿瘤整体CT值(Hu)
?原则上要求进行增强扫描?如有禁忌,建议改行MRI扫描,可较CT平扫更敏感地检出病变,并可发现囊变?黏液变等早期组织学改变?
4. PET-CT的应用: PET-CT扫描将分子影像学与形态影像学紧密结合,是目前评估分子靶向药物治疗GIST疗效最敏感的手段,具有
重要的价值,有条件者应该积极应用;但由于机器设备还不够普及,且价格较昂贵,尚未明确地写入国际指南,暂不作为常规手段?
5. MRI的应用:MRI具有高软组织分辨率和组织含水量敏感的特点,是除PET-CT之外另一项可以提供功能定量指标的影像学手段;
磁共振扩散加权成像(DW-MRI)是其中研究较为成熟的技术之一,但其确切的临床意义有待进一步证实?
(七) 随访原则
对所有GIST患者均需建立完整的病例档案,进行系统的随访?
1. 术后随访的患者:GIST手术后最常见的转移部位是腹膜和肝脏,故推荐进行腹?盆腔增强CT或MRI扫描作为常规随访项目?(1)
中?高危患者应该每3个月进行CT或MRI检查,持续3年,然后每6个月1次,直至满5年;(2)低危患者应每6个月进行CT或MRI检查,
持续5年;(3)由于肺部和骨骼转移的发生率相对较低,建议至少每年1次胸部X线检查,在出现相关症状情况下推荐进行ECT骨扫描?
2. 转移复发(或不可切除)或术前治疗患者:(1)治疗前必须行增强CT作为基线和疗效评估的依据?(2)开始治疗后应至少每3个月随访,
复查增强CT或MRI;如果涉及治疗决策,可以适当增加随访次数?(3)治疗初期(前3个月)的密切监测非常重要,必要时可以行PET-CT扫描
确认肿瘤对治疗的反应?(4)必须时应该监测血药浓度变化,指导临床治疗?
附件 GIST病理学诊断报告推荐格式
[48]
临床特征
肿瘤来源:□原发 □术后复发 □转移
部 位:□食管 □胃 □小肠 □结肠 □直肠
□后腹膜 □网膜 □肠系膜 □肝
□其他
组织病理
肿瘤大小 cm(最大直径)
核分裂像数 /50 HPF
组织学类型:□梭形细胞型 □上皮样细胞型
□混合细胞型
手术切缘:□阴性 □阳性
肿瘤性坏死:□无 □有
肿瘤细胞显著异形:□无 □有
肿瘤浸润部位:□无 □浆膜 □黏膜 □脉管 □神经
□脂肪 □其他
肿瘤破裂:□无 □有
其他特征:
免疫组织化学
CD117 CD34 DOG-1 Ki-67 SMA Desmin S-100 其他 病理诊断(部位?恶性潜能分级和胃肠间质瘤): 注:如果检测c-kit和PDGFRA基因突变的状况,应另附检测报告