苯妥英锌的合成
Phenytoin-Zn
320111131 张少波 320111132 丁朝能 320111134 谭俊杰 320111135 廖衫 320111136 谢佳欣
2012年12月3日
苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成
一、药物概述 简介
苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：
HNONO2Zn
苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
适应症
苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。 药理作用
苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为9.74 mg/kg和138.1mg/kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙转氨酶活力无较大改变。1. 动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显. 该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.
二、目的要求
1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
三、实验原理
合成路线如下：
CCHOOH[O]CCOOHNONaNOHNOHNONH3.H2OZnSO4OHNON2CCOO+NH2CONaOHNH2HClZn
四、实验主要仪器和试剂及物理常数
理化常数及性质
药品 分子量 熔点/℃ 沸点/℃ 性质
二苯乙醇酮 212.25 137 344 不溶于冷水，微溶于热水和乙
醚，溶于热丙酮和热乙醇。
六水合氯化铁 270.5 37 易潮解，溶于水时会释放大量
热，并产生一个啡色的酸性溶液。
冰醋酸 60.5 16.6 117.9 易挥发。是一种具有强烈刺激
性气味的无色液体
尿素 60 132.7
氢氧化钠 40.01 318.4 1390 极易溶水, 碱离解常数（Kb）
= 3.0 碱离解常数倒数对数（pKb）= -0.48
乙醇 46.07 -117.3 78.5 无色液体，有特殊香味。 盐酸 36.46 与水混溶，溶于碱液。 氨水 35.045 -77 电离常数：K=1.8×10-5（25℃）
稳定性、挥发性、腐蚀性、弱碱性不稳定性
七水合硫酸锌 287.54
试剂： 氨水、乙醇、活性炭、冰醋酸、安息香、尿素、FeCl3·6H2O、20%NaOH、10%HCl、ZnSO4·7H2O
仪器： 熔点测定仪、球形冷凝管（标准口）、沸石、100ml圆底烧瓶（标准口）、250 ml圆底烧瓶（标准口）、减压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒) 、10ml量筒、50 ml量筒、100 ml量筒、50 ml烧杯、100ml 烧杯、200ml烧杯、石棉网、滴管、 pH试纸、天平、称量纸 五、实验方法 1、原料规格及配比
原料 规格 用量 摩尔数 摩尔比 安息香 CP 2.5g 0.012 六水合氯化铁 CP 14g 0.067 冰醋酸 CP 15ml 尿素 CP 0.7g 0.012 氢氧化钠 20% 6mL 乙醇 50% 10ml 盐酸 10% 适量 氨水 CP 七水合硫酸锌 CP 0.3g 0.001 2.操作
（1）、联苯甲酰的制备
在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O 14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾
5 min。稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88～90℃，计算收率。
（2）、苯妥英的制备
在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g，尿素0.7 g，20% 氢氧化钠6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。 （3）、苯妥英锌的制备
将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O），
尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。 3、附注
1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。 2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。 4、流程图
(1)、联苯甲酰的制备
于250ml圆底烧瓶加FeCl3·H2O14g冰醋酸15ml水6ml、沸石一粒 加热沸腾加安息香2.5g回流 沸石一粒5min50min 稍冷，加加热至沸腾50ml水沸石一粒倾入250ml烧杯搅拌、放冷析晶、抽滤少量水洗，干燥，得粗品，测熔点
(2)、苯妥英的制备
于100ml圆底烧瓶加 直火加热 联苯甲酰2g加沸水60ml煮沸脱色 尿素0.7gl放冷过滤回流30min活性炭0.3g 10minNaOH6ml、 50%乙醇10ml沸石一粒少量水洗，干燥，得粗品·取滤液用10%盐酸调pH6析晶抽滤
（3）苯妥英锌的制备
将苯妥英放入溶解抽滤除去不溶物50ml烧杯加氨水析晶抽滤取0.3gZnSO4·7H2O溶解 加3ml水水洗，干燥得苯妥英锌
六、实验改进
在制作联苯甲酰时，在原基础上加入2ml2%的Cu(OAc)2溶液作氧化剂，再加入NH4NO3助剂可提高联苯甲酰的产率。原因是体系中氧化剂的浓度太低，氧化能力较差，效果不理想．因此，若将Fe3+与Cu2+混合物作氧化剂，可缩短反应时间，而苯偶酰的收率反而略有提高．故选用以2 mL 2％的Cu(OAc)2 溶液作氧化剂，NH4NO3 为助剂，在反应体系中添加1 g FeCl3·6H2O．