现代肿瘤医学2014年7月第22卷第7期MODEＲNONCOLOGY，Jul.2014，VOL.22，NO.07·1691·
放射治疗是胸部肿瘤综合治疗的重要组成部分，近年来
的循证医学研究证实，同步放化疗成为不可手术切除局部晚其疗效优于序贯放化疗和单纯期胸部肿瘤的推荐治疗模式，放疗，明显提高患者生存期和局部控制率，然而同步放化疗亦使急性放射性食管炎的发生率明显增加，发生时间提前，严重程度增加，持续时间延长，使其成为胸部肿瘤放疗最主要的剂量限制性因素之一。随着调强适形放疗（IMＲT）等精
IMＲT能够降低食管周围正常组织的剂量，确放疗的兴起，增加患者的耐受性，但是放射性食管炎仍然是胸部肿瘤放射治
疗的主要并发症之一，直接影响治疗疗效和降低患者生活质量。近年来有关胸部肿瘤放射性食管炎的研究主要集中在时间－剂量－分割因素、同步放化疗和体积－剂量参数等方面
［1－2］
较高的单次分割照射剂量相关。此两项研究提示分割剂量
可能与放射性食管炎发生的严重程度存在一定的相关性。目前关于这方面的大多数数据仅反映了传统胸部放疗病人的情况，这些数据中多少能被应用于超分割同步放化疗，一直受到质疑。ＲTOG9410试验报道了在超分割同步放化疗的
45%的病人发生Ⅲ级急性放射性食管炎，这揭示了患者中，
［11］
重症急性食管炎与超分割同步放化疗存在显著关联性。
Ball等［12］已经显示了急性放射性食管炎的发生率在此之前，
从传统放疗的21%增加至超分割同步放化疗的42%。Man-apov等［13］报道，在超分割同步放化疗的NSCLC中，接受超过42．8Gy（在95%等效剂量内）剂量的绝对食管体积是急性
食管炎反应严重程度的剂量体积预测指标，而且体积的增加与食管炎的严重程度密切相关。这三项研究表明超分割同
发生放射性食管炎的风险更步放化疗与传统胸部放疗相比，
高。
2放射性食管炎与单核苷酸多态性（SNP）的相关性基于个体组织间异质性及对放疗敏感性差异的存在，近SNP是放射性食管炎研究的活跃领域，年来，直接反映放射性食管炎发生的个体化差异，具有极其重要的临床指导意义。SNP是人类和动物基因组中普遍存在的一种分子标记，通常是特定碱基位点的两个等位基因存在，其中较低的等位基因频率高于1/100时，该位点即为SNP位点。SNP作为个体差异的遗传学基础受到高度重视，成为全新一代遗传标记。通过检测SNP遗传标记，揭示人群中不同个体对放疗敏感性差异的根本原因，是SNP在放射遗传学中的重要应用。电离辐射可造成DNA结构和功能损伤，受损的DNA可获得修复或诱导凋亡，而在DNA损伤修复过程中，许多基因起着重要作用，这些基因的SNP可通过改变蛋白的结构和功能或放射生物学细表达的数量进而改变DNA修复能力。此外，
胞因子的检测也证实内生因子（如细胞因子）可能与放射性损伤相关。因此通过检测这些基因的SNP来预测正常组织放射敏感性是研究放射性损伤的一个新领域。2．1
XPD
即切除修复交叉互补基因2（EＲCC2），位于染色体19q13．2－13．3。在核苷酸切除修复系统中，XPD作为进化保守的DNA解旋酶，发挥5＇→3＇解旋酶活性，参与核苷酸切除修复和基因转录，在DNA损伤修复中起着重要作用。XPD的多态性可以改变DNA修复能力，该基因第751位密码子的SNP研究得最多。Lys751Gln的突变表型与DNA损
［14］
XPD伤修复能力的减弱密切相关。张莉等的研究表明，
Lys751Gln多态性与肺癌放射性食管炎的发生有显著相关
。但在临床工作中，这些因素并不能完全解释放射性
食管炎的个体化差异，越来越多的研究发现个体遗传学的差
［3］
异与放射性食管炎的发生率有相关性。单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）是目前研究较为活跃
［3］
的，能直接反映个体遗传学差异的生物标志物，射线治疗导致致死性损伤效应是通过DNA损伤诱导的凋亡来实现的，因而正常组织受照射后的反应与DNA损伤修复和诱导凋亡的能力密切相关
［4－5］
。放射生物学的研究也反应了炎
性因子在正常组织放射性损伤过程中扮演了重要的角［3，6］
。目前，色有关防治放射性损伤药物和生物制剂的研究正日益增多，这可能是未来放射治疗的重要研究方向之一。本文主要对与放射性食管炎相关的临床病理学和放疗剂量学参数、基因的单核苷酸多态性以及预防放射性食管炎的药物或生物制剂的研究进展作一综述，以指导临床的应用。1放射性食管炎与临床病理学和放疗剂量学参数的关系放射治疗是胸部肿瘤综合治疗中主要治疗方式之一，在
剂量与疗效成正相关。在追求更佳疗效的一定剂量范围内，
同时，不良反应也随之增加。放射性食管炎是胸部肿瘤放疗
常见的不良反应之一，当累计剂量大于60Gy（尤其联合化成为最主要的剂量限制性毒性之一，急性放射性食管疗）时，
炎常常开始发生于累计剂量达到20－30Gy的第2周或第3周。因此确定放射性食管炎的预测因素具有重要的临床意
［1］
义。Caglar等报道，在接受同步放化疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，包括食管最大耐受剂量、靶区食管的平均剂量和体积等在内的剂量学参数均与Ⅱ级以上的放射性食
［7］
管炎相关。Gu等通过对106例放疗的非手术非小细胞肺表明放射敏感性、靶区食管长度、靶癌（NSCLC）患者的分析，
区食管的平均剂量以及V50（接受≥50Gy食管体积占食管总其中，体积的百分比）是放射性食管炎发生的独立预测因素，
V50是更为重要的预测因素。而最近，Palma等［8］在一篇非小细胞肺癌放化疗后食管炎预测因素的meta分析中，指出V60是Ⅱ级或Ⅲ级放射性食管炎的最佳预测因子。以上提示靶区食管的平均剂量和食管剂量体积因素在预测放射性食管炎中发挥重要作用。
Gomez等［9］使用Lyman－Kutcher－Burman（LKB）然而，
139例接受调模型对405例接受三维适形放疗（3D－CＲT）、
108例接受质子束放疗（PＲT）的强适形放射治疗（IMＲT）、
NSCLC患者的放射性食管炎进行评估，发现分割剂量和总剂而在接受IMＲT的患者量明显影响重症食管炎的发生率，
［10］
中，重症食管炎的发生风险可能降低。在Bar－Ad等研究中同样发现，Ⅱ级以上的放射性食管炎的高发风险可能与
性，而XPD751Lys/Lys基因型为放射性食管炎的风险基因
［15］
型。Zhang等对213例放疗的Ⅲ期肺癌患者的14种基因
XPDLys751Gln的Lys/Gln+Gln/Gln基型多态性分析发现，
因型多态性与降低放射性食管毒性风险有显著相关性（P=
0．030）。这两项结果提示XPD在放射性损伤修复中起着重要作用。
2．2TGF－β1
定位于染色体19q3，含有7个外显子，所编码的前体分子C端有9个保守的Cys，人和小鼠TGF－β1的同源性高达99%，表明在不同种属中TGF－β1都具有重要的生物学功能。TGF－β1在组织修复、炎症反应中发挥重要作用，是被广泛研究的细胞因子，是一种能被电离辐射激活的多功能的