琥珀酸脱氢酶（SDH）是呼吸链中的主要功能蛋白，其亚基在不同的肿瘤组织中发生突变。SDH的不同亚基或者延胡索酸水合酶（FH）的突变会导致三羧酸循环中间代谢产物琥珀酸或延胡索酸的累积，而这两种化合物也会竞争性抑制以a一酮戊二酸为底物的HlF-1α羟基化酶，阻断了氧气依赖的HlF-1α的泛素化降解，引起HlF-1α累积，与肿瘤的发生密切关联。 （三）代谢异常对细胞恶性转化、肿瘤发生与复发转移的影响
前文介绍了癌基因、抑癌基因及其相关信号通路、转录因子在细胞代谢重编程中的作用，说明肿瘤细胞代谢受到了致癌信号分子/通路的影响；而代谢异常导致的肿瘤微环境又促进了肿瘤的进展。同时代谢本身的变化，如代谢酶的变化也是导致肿瘤代谢重编程的因素之一。包括代谢酶的突变、代谢酶的多种翻译后修饰，包括磷酸化、乙酰化、泛素化等，改变了代谢酶的活性、蛋白稳定性、亚细胞定位，甚至产生新的非代谢功能来影响细胞的基因转录、细胞增殖和迁移等功能，与肿瘤的发生和发展密切相关。近来，越来越多的研究结果证明了代谢失调是肿瘤发生的上游信号分子。
2009年发表在《科学》上的一项研究表明：结肠癌和直肠癌细胞发生KRAS或BRAF突变的过程中，伴随编码葡萄糖转运体1（GLUT1）的高表达；发生癌变的细胞也表现出GLUT1高表达，癌变细胞葡萄糖摄入升高，糖酵解加速。这证明葡萄糖缺乏是促使KRAS信号通路变异的外在环境，导致肿瘤的发生。应用3D 培养技术研究发现：高葡萄糖摄取和糖酵解促使乳腺癌细胞的恶性转化；PKM2与腺苷酸环化酶（adenylyl cylase）结合，调节环磷酸腺苷（cAMP）浓度，通过EPAC/RAPI分子通路，导致正常上皮细胞恶性转化；而敲除PKM2后可逆转上述恶性转化，恢复为类似正常乳腺细胞的腺泡表型。
糖代谢异常促进肿瘤发生机制主要包括以下方面：高血糖的直接刺激、胰岛素抵抗及高胰岛素血症、胰岛素／胰岛素样生长因子（IGFs）轴的调控作用。糖代谢异常常伴有胰岛素抵抗，高浓度胰岛素促进了肿瘤细胞生长。IGFs是具有广泛生物学功能的细胞因子，可促进细胞增殖、分化，抑制凋亡，还具有胰岛素样的生物学活性。研究表明，血液中IGFs水平升高与乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌等恶性肿瘤发病呈明显正相关。高胰岛素血症可减少性激素结合球蛋白（SHGB）、增加游离睾酮的浓度，对雌激素产生影响，进而导致乳腺癌发生的风险增加。胰岛素抵抗／高胰岛素血症可引起卵巢细胞过度增殖，最终生成过量的雌酮，是糖代谢异常时子宫内膜癌高发的主要促癌机制。
代谢物失调与肿瘤发生密切相关最直接的例证是代谢酶突变导致肿瘤形成。上文已介绍了三羧酸循环中的三个关键代谢酶——异柠檬酸脱氢酶（IDH）、琥珀酸脱氢酶（SDH）和延胡索酸水合酶（FH）在多种肿瘤中发生了功能缺失突变，引起酶活性的抑制，通过不同的代
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谢过程，最后都导致与a-酮戊二酸结构类似的各种代谢中间产物的堆积，抑制了以a-酮戊二酸为底物的双加氧酶的活性。包括表观遗传调控相关的酶——DNA去甲基化酶TET、组蛋白去甲基化酶，导致细胞内组蛋白甲基化水平升高；HIF-la蛋白水平上升、endostatin蛋白水平降低，以及肿瘤抑制蛋白、干细胞标志物、代谢相关蛋白等一系列基因群的表达变化，从而启动肿瘤的发生、影响肿瘤的进展。这些研究结果提供了代谢改变可以促进肿瘤发生的直接证据。已发现延胡索酸水合酶（FH）和琥珀酸脱氢酶（sDH）的不同亚基突变导致了多种肿瘤的发生，如：遗传性副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、平滑肌肉瘤、肾细胞癌和胃肠间质瘤等。 磷酸甘油变位酶（PGM）是糖酵解途径中的重要代谢酶，研究发现磷酸甘油变位酶（PGM）的转录表达会受到抑癌基因p53的抑制；在p53功能缺失的情况下，PGM转录表达上调，促进糖酵解。另外，发现PGM的过表达可以直接导致正常细胞向癌细胞的转化。
乳酸脱氢酶（LDH）是糖酵解路径中的最后一个酶，催化丙酮酸还原为乳酸，同时伴有辅因子NADH氧化为NAD+。在人类细胞中存在五种LDH亚型：LDH5（M4）、LDH4（M3H1）、LDH3（M2H2）、LDH2（M1H3）、LDH1（H4）。LDH5与肿瘤侵袭性和预后较差相关，为恶性肿瘤的标志物之一。研究表明，c-Myc调控的LDH-A基因上调确保了肿瘤细胞的高效有氧糖酵解，并促进了肿瘤的生长。LDH表达增加在人乳腺癌细胞对紫杉醇和曲妥珠单抗的耐药中起重要作用，下调LDH的表达可使耐药细胞对这两个抗癌药物的敏感性明显增加。LDH5表达增加引起的乳酸产量增多，引起细胞内酸性增高，有利于肿瘤的侵袭和转移，同时，乳酸也参与了血管生成、迁移、免疫抵抗和放疗抵抗。 （四）代谢性疾病与肿瘤
早在1959年，乔斯林（Elliott P. Joslin）等就报道了同时患有肿瘤和糖尿病的问题。2009年美国糖尿病学会和美国癌症协会联合发布公告：2型糖尿病（T2DM）与多种癌症的发生风险增高有关。德国癌症研究中心对125126 名因T2DM住院治疗的患者进行了T2DM与癌症危险关系的大型研究，发现在T2DM患者中，发病率增高的癌症有24种，其中胰腺癌和肝细胞癌最明显，结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌也有较多报道和研究。此后多项大规模流行病学研究均发现糖尿病患者罹患恶性肿瘤的概率升高；且与无糖尿病的肿瘤患者相比，糖尿病、糖耐量异常的肿瘤患者预后更差，死亡风险增加。有流行病学研究了某医院17年确诊的胰腺癌患者，在确诊前2年内诊断有糖尿病的患者达76.4％；对糖尿病干预时，胰腺癌的诊断至少要推迟5年。提示糖尿病可能为胰腺癌的早期表现。但也有观点认为，糖代谢异常是胰腺癌的后果。临床上对糖代谢异常的患者进行长期的监测和筛查，可能提高胰腺癌的早期诊断
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率。此外，糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、肝肠循环稳态与肝癌密切相关。血清中异亮氨酸和亮氨酸等支链氨基酸含量高的人群，胰腺癌发病风险升高2倍以上。
糖代谢异常在肿瘤发生发展中的作用机制，除了前面介绍的高血糖的直接刺激、胰岛素抵抗及高胰岛素血症、胰岛素／IGFs轴之外，还包括：糖尿病自主神经病变、微血管病变及免疫功能受损、慢性炎症和氧化应激、肥胖和脂肪细胞因子（瘦素、脂联素、内皮素、TNF-α、IL-6、IL-17、VEGF、尿激酶型纤溶酶原激活物等）、血浆c肽水平、性激素、微量元素如铬、锌、锰、硒、镁、铁等的异常、遗传因素等。而恶性肿瘤侵袭或远处转移导致胰岛β细胞破坏又可并发或加重糖尿病，并形成恶性循环。值得注意的是，长期用抗糖尿病药二甲双胍（Metformin）治疗的糖尿病患者，其肿瘤发病率明显降低。二甲双胍能降低血糖和胰岛素水平，可能与它影响线粒体功能及调节LKB1/AMPK信号通路有关。
对代谢性疾病与肿瘤关系的深入研究，有利于深入认识代谢与肿瘤的因果关系，对肿瘤的预防和提高早期诊断率具有重要的临床价值。 （五）基于肿瘤代谢异常进行靶向治疗的新策略
自 2001 年格列卫（Gleevec）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市后，全球在过去的十多年里投入了大量的人力、财力研发特异性靶向治疗肿瘤的药物。但目前临床应用的几种靶向治疗药物应用范围狭窄，且存在长期治疗后肿瘤仍然复发的问题。治疗失败的主要原因在于大部分的肿瘤细胞基因不稳定，有多位点基因突变或异常。针对某个特定基因或者分子的靶向治疗，在很多情况下并不能真正有效杀灭肿瘤细胞。因此，探索肿瘤细胞中普遍存在但又异于正常细胞的生物学特性，并针对该特性进行特异性干预是研发高效、低毒抗癌新药的关键。肿瘤细胞的代谢改变与细胞的永生化、恶性转化和转移密切相关，与肿瘤的发生发展互为因果。这种异常的代谢依赖性（metabolic addiction）也提供了一个可以用于特异性杀灭肿瘤细胞的生化基础。为开发高效、低毒的新型抗癌药物和制定治疗新策略提供了重要的生物学依据。
研究表明肿瘤能量代谢的异常涉及的生化机制包括线粒体缺陷或功能下调、癌基因和抑癌基因的信号调控、代谢酶的异常、对肿瘤缺氧微环境的适应等。已有研究报道一些小分子化合物（如 3-BrPA、2-DG、6-AN、Oxythiamine 等）通过抑制糖酵解中代谢酶的活性，抑制肿瘤细胞糖酵解，达到杀灭肿瘤细胞的目的。由于线粒体缺陷或功能下调的细胞对糖酵解的依赖性增高，利用糖酵解抑制剂能有效地杀灭这类肿瘤细胞，克服其对常规抗肿瘤药物的耐药性。Morrone等研究发现，在大鼠植入型神经胶质瘤中，注入消耗ATP的酶三磷酸腺苷双磷酸酶后，神经胶质瘤明显减小。此外，由于肿瘤细胞线粒体功能失调能导致 ROS 生成的异
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常增高，处于ROS 高度应激状态。这种异常的氧化还原状态也可以作为选择性杀灭肿瘤细胞的生化基础。
目前研发的针对肿瘤代谢异常的靶向治疗，主要是通过调控糖酵解途径中的代谢酶，抑制糖酵解，达到控制肿瘤的目的。分述如下：
1. 糖酵解的关键酶PKM2在多种肿瘤中的广泛功能变异以及代谢酶IDH1/2在多种肿瘤中发生高频率突变，吸引了国际上众多实验室和制药公司（罗氏、诺华、基因泰克、葛兰素史克和辉瑞等）开展针对其开发抗肿瘤药物的研究，而美国的Agois公司更是主要针对肿瘤代谢的靶向治疗进行研发。利用FDG-PET检测肿瘤中葡萄糖摄取来监控肿瘤转移及治疗效果的方法早已在临床上应用，显示了以能量代谢为靶点的治疗策略的良好前景。天然的萘醌衍生物，如紫草素、紫草红已被证明是PKM2的有效抑制剂，减少了表达PKM2亚型的细胞中葡萄糖的消耗和乳酸的产生，进而抑制了糖酵解速率。这是目前为止报道的最有效、最特异的抑制剂。两个以萘醌为基础的天然物维生素3和维生素5是已知的抗肿瘤辅助药，对PKM2也有抑制效应，这两种维生素可引起糖酵解速率的减慢和Hela细胞总生存期的缩短。目前也有针对PK的合成抑制剂，环聚乳酸盐是第一个被报道的PK的合成抑制剂，它能够干扰肿瘤细胞的糖酵解活动、减慢肿瘤的生长、延长带瘤鼠的生存期。靶向于PKM2的shRNA在体内表现出抗肿瘤效应。关于PKM2靶向药物类别很多，但目前体内尤其是人体的药物研究还较少。 2. 己糖激酶（HK）是控制糖酵解的第一个限速酶，针对HK-2靶点的药物能抑制肿瘤的生长。目前，有几个针对HK-2靶点的药物已进入临床实验，其中氯尼达明在肿瘤细胞中对糖酵解有选择性阻止，而对正常细胞只有轻微的作用。氯尼达明联合地西泮治疗多形神经胶质母细胞瘤已进入二期临床实验，氯尼达明联合epirubicine治疗转移性乳腺癌已进入三期临床实验。另外，HK-2抑制剂还有3-溴丙酮酸、2-脱氧-D-葡萄糖、联苯苄唑等。
3. 以6-磷酸果糖激酶（PFK）为靶点的药物中，莱菔硫烷是PFK的抑制剂之一，具有抗糖酵解作用，对多种肿瘤细胞株通过促凋亡机制表现出抗肿瘤特性；抗炎药物水杨酸和乙酰水杨酸也能调节PFK的活性和糖代谢，可以减少葡萄糖摄取、乳酸产生，并降低人乳腺癌细胞活性；在动物模型中具有抗肿瘤生长作用，而对正常的人支气管表皮细胞无明细影响。但这些药物仍处于实验室阶段。
4. LDH5是一个潜在的抗肿瘤靶点。目前发现的LDH抑制剂环聚乳酸盐、草氨酸盐、棉酚等均有一定的抗肿瘤效应。
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针对糖酵解途径研发的抗肿瘤药除了以关键酶为靶点外，还有针对葡萄糖转运子、单羧酸转运子、丙酮酸脱氢酶激酶等的抗肿瘤药物。目前这些药物都处于基础研究阶段，还需进一步研究证明其疗效。相信针对肿瘤糖酵解进行调控的药物，将会成为未来重要的抗肿瘤药。 三、肿瘤代谢研究面临的挑战
肿瘤代谢异常既是肿瘤发生后信号通路改变引起的适应肿瘤增殖生长的结果，也是诱导肿瘤发生的上游信号源头，代谢异常与肿瘤两者互为因果的关系已经渐渐明确。但围绕这一领域，还有许多亟待研究的重要科学问题。 （一）探索代谢失调引发肿瘤的机制
第一，代谢酶的改变和（或）特异的细胞代谢产物（或中间产物）影响哪些信号通路；其导致的组蛋白甲基化、DNA甲基化等表观遗传改变；产生的蛋白质翻译后修饰；引起的基因组不稳定性等，是如何作用于特定的基因而导致肿瘤的发生？其对肿瘤干细胞的影响及其分子机制如何？
第二，（机体的代谢状态）如何影响肿瘤发生？肿瘤细胞如何感受营养状态并协调基因表达？ 需要在转基因小鼠模型中分析代谢与肿瘤的关系，这不仅有助于在体内研究肿瘤代谢异常的具体机制，还能够促进开发以代谢为靶标的代谢抑制性抗肿瘤药物。 （二）肿瘤代谢重编程的调控
包括原癌基因、抑癌基因对代谢的调控及其机制；生长信号改变与代谢异常的调控；代谢异常与自噬的关系；病原体感染对肿瘤代谢重编程的调控；炎症微环境在肿瘤代谢重编程中作用；肿瘤代谢异常与肿瘤放、化疗治疗的敏感性、抵抗与逆转。 （三）肿瘤代谢组学研究
利用质谱和核磁共振绘制出肿瘤的代谢图谱，尤其是比较肿瘤组织与正常组织、不同分期的同类肿瘤、不同肿瘤组织之间的代谢谱的差异，是研究肿瘤代谢的关键一环。如果能够像癌症基因组图谱一样建立起拥有大样本量的数据库供研究人员分享，对肿瘤预防、早期诊断和个体化治疗具有重要价值。
（四）基于肿瘤代谢异常的分子影像学研究
探索利用多种肿瘤代谢特征性改变耦联影像学方法进行肿瘤早期诊断的新手段，发现新的肿瘤代谢中起关键作用的分子靶标和PET-CT联合，用于肿瘤早期诊断、治疗随访和预后判断。 （五）基于肿瘤代谢异常的分子靶点发现和靶向治疗
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基于肿瘤线粒体功能失调、代谢酶异常的调控机制，发现代谢异常与肿瘤发生发展调控网络中的关键节点分子，并在临床肿瘤标本中加以验证，进一步确定其临床意义，研究其作为代谢干预靶点的可行性，针对所确定的关键靶点设计相应的代谢靶向干预策略。 （六）代谢性疾病与肿瘤之间的关系
建立代谢性疾病和肿瘤病人为基础的、可共享的大型数据库和生物标本库（大规模的代谢物分析）；肥胖、糖尿病等代谢性疾病与肿瘤的相关性研究；肥胖、糖尿病中重要代谢调控因素（分子）在肿瘤发生发展中的作用及其机制；肠道稳态在肿瘤发生发展中的意义及其机制；肿瘤病人的治疗过程应该如何调控机体整体代谢？研究和阐明狭义的代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）与肿瘤的相关性能够促进一个全新领域的产生，将代谢性疾病研究与肿瘤的各个层面的研究结合，从另外视角来认识肿瘤发生发展的机制和规律，为以代谢为靶标的肿瘤的分子干预提供新的思路。
四、我国在肿瘤代谢研究领域的主要方向
根据目前该领域的国际前沿热点问题以及面临的难点和挑战，我国今后的代谢与肿瘤研究应围绕以下方向：代谢异常对细胞恶性转化、肿瘤发生与复发转移的影响；代谢酶和代谢通路／分子的转录调控、表观遗传调控、蛋白质修饰在肿瘤发生中的意义；肿瘤细胞如何感受营养状态并协调基因表达；肿瘤相关基因对肿瘤细胞代谢的调节作用及相关信号传导通路；肿瘤微环境对肿瘤细胞代谢的影响；致癌微生物和肠道稳态对肿瘤细胞代谢的影响；发现肿瘤细胞与正常细胞代谢通路差异的分子靶点；以肿瘤细胞代谢特征为靶标的抗肿瘤药物的开发研究。同时将基础研究与临床研究紧密结合，以临床转化研究验证基础研究结果。 细胞代谢是一个受多因素影响的动态过程，应运用细胞和分子生物学、系统生物学、基因组学、蛋白质组学、代谢组学、生物信息学等方法，充分利用临床标本，研究代谢异常与肿瘤发生的变化规律、调控网络及关键节点，建立高通量代谢芯片。通过探索以上肿瘤代谢领域前沿性的关键科学问题，将为探索基于代谢的肿瘤预防、早期诊断、分子分型和个体化治疗，奠定坚实的理论基础。
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