非劣效临床试验的统计学考虑 - 图文

?ＣＣＴＳ专家共识?？ＣＣＴＳ成员当前对某问题形成的一致的学术见解，希望推动我国临床试验生物统计学的发展。－●＿｝●●◆＊４ｂ＂?“—●一＇◆?，◆Ｑ●ｄ●舢●ｑ?◆?，◆＿●“－●一，－●一?●，，●一?●＇｝●Ｈ＿●“州４１Ｐ’一＇—●一?◆，，●‘’●吣●¨峰ｒ●ｔ’‘‘●ｔ＇●?●忡●呻＿¨●?●叶●●■＿?●ｒ’●ｈ●一＇●叶●Ｈ。非劣效临床试验的统计学考虑ｃｃｒ￥工作小组夏结表执笔鉴于非劣效临床试验在国内开展地比较广泛，但在研究设计和评价方面尚来形成相对统一的认识，为此中国临床试验生物统计学工作小组（ＣＣＴＳ），经充分讨论，于２０１１年ｌｏ月３０日于南京汤山召开工作会议，形成如下共识。非劣效临床试验的意义检定或评价试验药物（Ｔ）的有效性一般采用优效性试验设计，多采用安慰剂（Ｐ）对照、空白对照、剂量组间对照或阳性药物对照（ｃ），其中，安慰剂对照是最直接和高效的对照方式。但在某些Ｉ临床实践中直接采用安慰剂对照存在伦理学风睑，如已有治疗某适应症的有效药物，且可预知由于延误治疗可能导致受试者死亡、病情进展、残疾或不可逆的医学损伤发生，则不宜单纯采用安慰剂对照。剂量组间对照也存在类似的问题。虽然采用阳性对照避免了伦理学风险，但通过临床试验评价试验药物优予公认的附性对照往往有一定困难。基于此，临床试验中提出了采用阳性对照的非劣效（ｎｏｎ—ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ，ＮＩ）试验设计，此类设计中阳性对照的选择，非劣效界值的确定．样本量的估计，统诗推断方法等方面均涉及到统计学阅题。非劣效临床试验的应用范围非劣效ｌ临床试验设计要求阳性对照药物应具有较稳定的有效性，否则不篚采用非劣效设计。非劣效试验～般用于有客观疗效指标的临床研究中（如抗菌药物的临床终点、心血管治疗中的主要不良心血管事件、肿瘤治疗中死亡或进展事件、２型糖尿病降糖治疗中的糖化血红蛋白等）。鉴于缓解症状和／或以主观疗效指标为主要评价终点的临床试验（妇治疗撺部、过敏性鼻炎、咽炎、疼痛的药物等）疗效评价受试验质；量、测量方法、受试人群的影响较大，难以确定在本次试验样本中阳性对照是否仍然保持原有的效应，此类药物的临床试验不宜采用非劣效设计。在下列条件下，应不采用非劣效临床试验设计：１）药物疗效过小导致非劣效试验设计样本量超出可行范围；２）药物疗效的研究间差异过大导致阳性对照药不具备稳定的有效性；３）没有历史数据支持非劣效界值的确定；４）医疗实践的变化使得历史研究中观测到的阳性对照药物疗效不再适用。菲劣效临床试验Ｉ的目的非劣效临床试验的目的是通过与阳性对照的比较评价试验药物的有效性和安全性。良好设计的非劣效试验获得的临床研究数据可以推断出：（１）拒绝试验药物的疗效劣于阳性对照药锈疗效的缓没．印试验药物的疗效非劣于阳性对照；或（２）尚不能拒绝试验药物的疗效劣于阳性对照药物的疗效。非劣效的结论有两层含义：试验药的疗效优于安慰剂（间接推论试验药物的有效性）；试验药的疗效若是比阳性对照药物的疗效差，其差值也是在临床可接受的范围内。多数成功的非劣效临床试验能够提供试验药物有效性的证据。但是能在非劣效试验中确证试验药物与阳性对照药物疗教”相等”或“相似”却并不常见。只有在试验药物疗效的估计值优于阳性对照药物并且Ｃ一丁的９５％ｃ，上限接近显示优效的情况下，才能推断试验药物与阳性对照药物疗效的相似性。非劣效临床试验的应用条件采用阳性对照的非劣效临床试验要保证试验的检１．夏结来：第四军医大学卫生统计掌教研室（７１００３２）．Ｅ．一ｍａｉｌ：ｘｉａｊｉｅｌａｉ定灵敏度（ａｓｓａｙｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）．试验设计必须考虑以下三个方面：孕矗删Ⅱ．６曲ｃ“万方数据１．阳性对照有效性的既有证据（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌｅｖｉ，ｄｅｎｃｅｏｆｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔＯｄｒｕｇｅｆｆｅｃｔｓ．ＨＥＳＤＥ）阳性对照效应来源于文献撤道的有良好试验设计的试验结果，这些历史试验已明确显示本次非劣效试验中采用的阳性对照及其类似的药物优于安慰剂，且随时间迁移，药效灵敏度基本维持稳定。根据这些试验结果可以可靠地估计出阳性财照的效应大小。阳性对照的效应大小是非劣效试验的关键设计参数（确定非劣效界值）．既不能用历史研究中最好的疗效作为其效应大小的估计，也不能仅用ｍｅｔａ分析的点估计作为效应大小的估计，效应大小估计时要允分考虑历史研究问的变异。对于缓解症状和／或以主观疗效指标为主要评价终点的药物，难以得到阳性对照有效性的既有证据。虽然阳性对照有缓解症状的效果，即使是设计良好的试验，往往也难以重现该药物在缓解特定症状方面优于安慰剂的结论。由于本次非劣效试验中难以确定阳性药物是否有效，基于此试验得出的非劣效结论就不能确证试验药物的有效性。这是缓解症状的药物不能采用非劣效试验的主要原因。Ｚ，阳性对照药物效应的稳定性（ｃｏｎｓｔａｎｃｙ骶．ｓｕｍｐｔｉｏｎ，ＣＡ）阳性对照效应的估计来源于历史研究，虽然考虑了历史研究问的变异，但仍有历史局限性，受到很多因素诸如当时的受试人群、合并治疗方法、疗效指标的定义与判定、阳性对照的刺量、耐药性以及统计分析方法等的影响。因此，采用非劣效试验设计时要尽可能地确保本次临床试验在以上提及的诸多因素方面与历史研究一致。然而与历史研究螅可比性只有等到试验结束后才能得到充分评价，如果证实了本次试验与历史试验问存有明硅异质性，则应在揭盲前对阳性对照效应的估计值进行适当、保守的调整。如果随着年代的迁移，所治疗的疾病的定义、诊断标准及其治疗方法已经发生变化。则小能采用非劣败试验设计。另外，疗效的一致性与效应大小的度量方法有关。以事件发牛率为例，率比ＲＲ或风险比ＨＲ较率差相对稳定．尤其是当发牛搴随年代的迁移降低时，最好用率比或风险比来估计效应大小。３．良好的试验质酵（ｇｏｏｄｑｕａｌｉｔｙｓｔｕｄｙ，ＧＱＳ）试验质ｆｉ｝是非劣效临床试验具有鉴定灵敏度的基础。各种临床试验质蛰Ｅ的缺陷，包括违背方案人组、依从性差、合并影响疗效评价的药物、测坟偏差。分组错误、受试者脱落率高等都存叮能导致试验乡Ｈ与对照组效应差异的减小。在优敛性试验中，这螳试验质翳上的缺陷不利于优效性结论的成屯。但在非劣敛试验中却有利于非劣效结论的成立，并Ｈ试验质ｆｆ｝越弟。越易于得出错误的非劣效结论。当然这种质城低劣的试验是不万方数据具有检定灵敏度的。同样，在优效性试验中被公认为保守的ｌＴＴ原则在非劣效试验中则不一定仍是保守的，尤其是当脱落率较高且采用的疗效填补方法不当（如ＬＯＣＦ）时。因此，在试验设计和实施阶段都应该提高试验质量要求，只有高质茸的临床试验才能保证非劣效临床试验的检定灵敏度，否则可能陷入证明谎言是真理的陷阱。非劣效界值的确定１．非劣效临床试验的检验假设为便于表述，称数值越大表明疗效越好的指标为高优指标，称数值越小表明疗效越好的指标为低优指标。例如．有效率是高优指标．死亡率是低优指标。记非劣效界值△＞ｏ。表１非劣效临床试验的检验假设指标类型差位ｔ睾嫠，均数茬）比值（职．凇．ＯＲ）２．非劣效界值的确定非劣效界值的确定是设计的关键．一般根据阳性对照药物与安慰剂相比较的效应的既有证据来确定，采用Ｍｅｔａ分析给出其可信区间估计。如果历史试验间同质性较好．可信区间的构建可采用同定效应模型，否则采用随机效应模型以考虑试验间的变异对阳性对照效应估计的影响。一般构建双侧９５％（７／。对于高优指标，构建（ｃ—Ｐ）区间估计后，取区间下限作为阳性对照的疗效估计，记为膨（如此可以认为本次非劣效试验中的阳性对照的疗效有９７．５％以上的可能大于肘）。在非劣效试验设计中。可接受最大非劣效界值Ｍ．的确定要考虑既有证据的稳定性。如果存在差异，需要在确定＾ｆ。时根据差异进行调整。若取Ｍ，＜Ｍ，令△＝Ｍ，，如果拒绝风，则可间接推论出试验药疗效优于安慰剂，即Ｃ一７’＜Ａｃ：｝Ｔ—Ｐ＞Ｃ—Ｐ一△卜Ｏ（对于率比或风险比，相当于将宰做对数变换后做差值运算．推论过程是一样的）。若取Ｍ２＝（１－ｆ）肘，，０＜．厂＜ｌ，令△：Ｍ２，如果拒绝‰，则ｎｒ推论出试验药非劣效于阳性对照，且至少保持了阳性对照疗效Ｍ的，倍，譬如取，＝０．５，则至少保持了阳性对照疗效的５０％。即ｃ—Ｔ（Ａｃ：，Ｔ—Ｐ＞Ｃ—Ｐ一（１一，）肘Ｉ亡亭ｒ—Ｐ＞．Ｉ．厂（Ｃ—Ｐ）对于低优指标，构建（Ｐ—Ｃ）区间估计后，仍取区间下限作为阳性对照的疗效估计，记为Ｍ。若取Ｍ。（Ｍ，令△＝Ｍ．。如果拒绝巩．则可间接?２７２－推论出试验药疗效优于安慰剂，即Ｔ—Ｃ＜△岱Ｐ—Ｔ＞Ｐ—Ｃ一△＞ｈｍ若取幔＝（１一，）ＭＩ。０（厂＜ｌ，令△＝Ｍ：，如果拒绝编，则可推论出试验药非劣效于阳性对照，且至少保持了阳性对照疗效肘的，倍，譬如取ｆ＝ｏ．５，则至少保持ｒ阳性对照疗效的５０％，即Ｔ—Ｃ＜Ａｃ，Ｐ—Ｔ＞Ｐ—Ｃ一（１一，）ＭＩｅ，尸一Ｍ（Ｐ—Ｃ）以上非劣效界值确定方法称作两步法，有Ｍ２＜Ｍ．≤Ｍ。如果历史试验数据较少，例如仅有一个可借鉴的历史试验，或历史试验设计有缺陷、质量较差，取Ｍ，“Ｍ（即疗效折扣ｄｉｓｃｏｕｎｔｉｎｇ）以确保试验的鉴定灵敏度。肼．是阳性对照扣去了安慰剂效应的相对疗效的保守估计，一般借助ｍｃｔａ分析法并考虑历史试验间的变异后确定，Ｍ：是非劣效界值，其确定要结合临床具体情况．在考虑保留阳性对照疗效的适当比例，后确定。，愈接近ｌ，样本量越大。临床试验中一般取０．５≤，≤Ｏ．８，例如在心血管病药物的非劣效试验中常取ｆ＝ｏ．５。在抗菌药物临床试验中，由于阳性对照药的疗效公认且较高，非劣效设计时，以率作为主要指标时直接取Ｍ２＝１０％一１５％。例如，根据历史试验数据经ｍｃｔａ分析后，阳性对照较安慰剂的有效率增加３０％，９５％Ｃ／为（２３％，４２％），酌取＾ｆ。＝２２％＜２３％，取ｆ＝０．５，得Ｍ２＝Ｍ１（１—０．５）＝１１％。若Ｐ（Ｏ．０２５，则拒绝饥，认为试验药物的有效率非劣效于阳性对照，且保留了阳性对照有效率的５０％以上。又如，阳性对照较安慰剂的死亡风险减少２５％（低优指标）．或说安慰剂／阳性对照＝Ｐ／Ｃ：＝Ｉ／０．７５＝ｌ。３３，根据临床专家意见酌取Ｍ，＝Ｊ．２５＜ｉ。３３，取，＝ｌ＝撕盯＝１．１２。采用９５％ａ的下限是非常保守的阳性药物疗效的估计方法．这是非劣效试验借用历史试验数据必须付出的代价。如果阳性对照有公认的稳定疗效，或者存在生物标志物，或者有较明显的毒性，疗效估计时可以宽松一些。但是在一般情况下不推荐使用点估计作为阳性药物疗效的估计值。西为即使在历史试验中的估计是准确的，平均来说，我们会在一半以上的试验中得到一个比历史点估计值小的观测值。非劣效试验样本量的估计非劣效临床试验的样本量应符合统计学要求。临床试验中所需的样本量应足够大，以确保对所提出的问题给予可靠的回答。样本量的大小通常根据试验的主要指标束确定。一般只有一个主要疗效指标。样本万方数据量的具体计算方法以及计算过程中所需用到的统计量的估计值及其依据应在临床试验方案中列出，同时需要提供这些估计值的来源依据。Ｉ类错误概率常用单侧０，０２５，１Ｉ类错误概率应不大干０．２。率差非劣效样本量计算公式”辔［华＋ｃ（¨…１）其中丁为试验组率的估算值、Ｃ为阳性对照组率的估算值，占＝Ｃ—ｒ≥ｏ，Ａ＞ｏ为非劣效界值，Ｋ为分组比例，ｒｔ。为对照组样本量，砌。为试验组样本量。率比非劣效样本量计算公式“。一弼＝帮（爿面＋Ｃｄｌ％Ｃ（２）（占一△）２。舸（１一『）１。（一）ｐ７其中６＝Ｉｎ（Ｃ／Ｔ）＞１０，Ｔ为试验组率的估算值、Ｃ为阳性对照组率的估算值，置为分组比例。均数之差非劣效样本量计算公式”％篡如Ⅻ＋去］（３）其中盯２为合并方差的估算值，６＝Ｃ一丁≥０，Ｔ为试验组均数的估算值、ｃ为阳性对照组均数的估算值，Ａ＞０为非劣效界值．足为分组比例。低优指标时公式（１）、（２）中６＝Ｔ—Ｃ≥０；公式（３）中６＝Ｉｎ（Ｔ／Ｃ）／＞０。如上述公式所示．非劣效临床试验设计中的样本量估计与试验中事件发生率或合并方差相关。如果在新试验中事件发生率过低或方差过大会导致试验的实际检验效能偏低。样本量重新估算是解决这～问题的有效方法。一般推荐在非揭盲状态下对试验中的总事件率或合并方差进行估计并重新估算样本量。如果采取在揭盲状态］：进行样本量重新估算。必须在试验方案中预先对样本量重新估算方法和执行步骤进行详细说明并推荐设立独立的数据监查委员会（ＤＭＣ）对数据进行揭盲分析和样本量重新估计。菲劣效临床试验的统计推断非劣效性检验是单侧检验，统计推断一般采用可信区间法，高优指标根据Ｃ—ｒ（低优指标根据丁一ｃ）的双侧９５％可信区间上限（或单侧９７．５％上限）是否大于菲劣效检验界限埘，、坎。进行统计推断。临床试验方案中应详细描述构建双侧９５％可信区问的统计学方法。图１绘出了某高优指标的４个研究结果的疗效差ｃ—ｒ的双嬲９５％可信区间．其各自的非劣效判断结果及解释如下：试验ｌ的结果显示试验药物非劣于阳性对照（区间上限＜Ｍｓ）；试验２、３的结果均可间接推断试验药物优于安慰剂（区间上限＜Ｍ，），但不能确证试验药物０．５．则Ｍ２＝ｅｘｐ（（１－ｆ）Ｉｎ（ＭＩ））＝ｅｘｐ（÷ｌＩｌ（Ｍ１））２７３?非劣于阳性对照（区间上限＞Ｍ２）；试验４的结果显示试验药的疗效不优于安慰剂（区间上限＞肘．）。４卜ｒ——斗——叫‘戳㈠一Ｄ率比ＲＲ、珊、ＯＲ的菲劣效推断与率差类似。以上统计推断方法称为固定界值法或９５％～９５％法，见图２。这种方法相对保守，目前在国内临床试验中推荐使用。试验药物优＜：＝ｊＭｚＭ，匕＝≮＞阳性对照优圈１阳性对照与试验药物的疗效差Ｃ一７－（高优指标）高优指标低优指标００．１１Ｏ．２２１１．１２Ｉ．２５圈２例中９５％～９５％非劣效检验示意图照？非劣效临床试验中的优效性判断如果非劣效临床试验仅有一个主要疗效指标、且受试药为单剂量时．允许在非劣效检验结论成立后进行优效性结论判断，此时无需做理校正。如果某高优指标Ｃ—ｒ（低优指标丁一Ｃ）双侧９５％可信区间上限小于Ｏ，可进一步得出试验药优于阳性对照的结论。随机化严格的随机化是非劣效临床试验必须遵循的基本原则，并贯穿于临床试验的整个过程，具体规定见《化学药物和生物制晶临床试验的生物统计学技术指导原则》等。附录Ｉ常见问题问答１．什么是非劣效试验中的乍物爬行现象？答：当非劣效试验中选择的阳性对照是依据另外一个非劣效试验确定其有效惟的，如此递推下去，使得试验药物的效应与安慰刺相近。也能得出非劣效结论．这种现象称为生物爬行现象（ｂｉｏｃｒｅｅｐ）。在非劣效试验中，最好选择已上市疗效最好、效果公认的药物作为阳性对照．以避免产生牛物爬行现象。２．非劣效是指试验药小劣于阳性对照药吗？答：非劣效不是说试验药不劣于对照药．而是说试验药的疗效虽比阳性对照的疗效差，假其差值在临床町接受的范围内。只有在试验药物疗效的估计值优于阳性对照药物并｝Ｌ与阳性对照药物疗效的符｜似性。ｊ．是不是上市的药物只委适应症相同就可以作为阳性对Ｃ答：能否作为非劣效试验的阳性对照不能仅以药物上市作为判断标准，所谓阳性对照，其疗效应有充分的既有医学证据．且确保疗效是稳定的。例如某些抗菌类药物，随着年代的迁移，细菌产生耐药性，使其药物的疗效变差，就不宜将其选择为阳性对照（如红霉素、克拉霉素等）。４．非劣效界值是统计学专家确定的吗？答：非劣效界值确定一般采用两步法，＾，、是阳性对照扣去了安慰剂效应的相对疗效的保守估计．一般借助ｍｅｔａ分析法并考虑历史试验问的变异后确定．＾厶是非劣效界值，其确定要结合临床具体情况，在考虑保留阳性对照疗效的适当比例，后．由统计专家和临床医学专家共同确定。５．非劣效试验样本量估计时可否设试验组的疗效比阳性对照好？答：非劣效样本鼍估计时一般假设试验组的疗效与阳性对照相等或比阳性对照更差，不能为丁减少样本量设试验组的疗效比阳性对照好．这样会违背非劣效试验的设计初衷。６．非劣效试验样本靖估计是否比优效性的样本羹小？答：不是。非劣效试验样本量估计一般要比优效性的样本量大。例如，均数之差的优教性检验样本譬计算公式为ｋ＝垡生监掣［华＋ｃ（１一ｃ）］．由于均数之差非劣效Ｏ＾检验的样本鼍计算公式（１）中的ｚａ是单侧的，与上式中的‰相等．而分母中的矿≥（６一Ａ）２．非劣效试验样本量估计一般要比优散性的样本量大。７．非劣效设计中ａ取０．０２５，是不是太苛刻了？答：不是。非劣效设计中对假ＲＩ性错误概率的拄制与优效性设计是相问的。优效性设计中实际上是采用箍异性检验作统计推断的，虽然优效性设计口取双侧０．０５．实际｜：监管部门只会认定试验结果中试验约物的疗效好于对照的结论．因此实—ｒ的９５％ｃ，ｈ限接近艘示优效的情况下，才能推断试验药物万方数据－２７４－际上的Ｏｔ也相当于取０．０２５。由此可见，非劣效设计中Ｏｔ取０．０２５（单侧）与优效性没计Ｏｔ取０．０５（双侧）相同。８．非劣效统计推断是使用单侧９７．５％可信区间上限还是双侧９５％可信区间上限？答：理论上应该采用单侧９７．５％可信区间上限。由于非劣效试验样本量一般较大，可信区间一般采用ｄ－ｉ态近似法．此时对同一问题同一方法同一数据，单侧９７．５％可信区Ｉ可上限和双侧９５％可信医阳Ｊ上限是一样的。９．优效性设计的试验没有得出优效性结论能否接做非劣效检验？答：不能。任何试验均是设计在先，在优效性设计中一般不会考虑非劣效界值的问题．事后制定非劣效界值会引入偏倚．并导致Ｉ类错误膨胀。ｌＯ．非劣效设计得出了非劣效结论，同时又可得出优效性结论，是否町认为试验药物优于阳性对照？答：某些情况下可以。如果非劣效ｌ｜ｉｉｉ床试验仅有一个主要疗效指标、且受试药为单剂量时，允许在非劣效结沧成立之后进行优效性检验。如果某高优指标ｃ—ｒ（低优指标７’一Ｃ）双侧９５％可信区『日Ｊ上限小于０，町进一步得出试验药优于阳性对照的结论。１１．优效性设计是否要求确定优效性界值？答：理论上优效性设计应该事先确定优效性界值。这个界值的确定删样很困难，因此目前所谓的优效性检验是通过差异性检验进行统计推断的。目前试验设计时统计上并不考虑优效性界值的问题，如果ｌ临床实践中有临床优妓的要求，其界值的确定过程与非劣效界值的类似。１２．羞异性检验未得出组问有统计学差异时。能否得出组间疗效相近的结论？答：小能。这样做ＩＩ类错误远远大于０．０５（一般要求结论错误的可能性不超过５％）。差异性检验未得出统计学差异不能作为组间没有差异的证据。１３．非劣效试验主要疗效指标是否可以多一些？答：同优效性试验一样，主要疗效指标一般只有一个。有多个疗效指标时，要考虑是否进行ｄ的校正。例如抗肿瘤药物临床试验中，总生存率（ＯＳ）和无进展生存率（ＰＦＳ）两个指标均作为主要疗效指标。如果设计时要求两个指标均得出非劣效结论才认为研究药物非劣效于对照，则无需进行ａ的校正；如果设计时只要两个指标中有一个得出非劣效结论就认为研究药物非劣效于对照．则需要对ａ进行校正。１４．包括安慰剂和阳性药物组的三臂非劣效试验是不是最优的非劣效试验没计？答：是。此类设计具有较好的检验灵敏度．不需要依赖外部试验就能进行非劣效统计学推断。三臂非劣效试验一般采用非等比例分组，安慰剂组：试验组：阳性对照＝ｌ：ｎ：ｍ（＾≥ｍ＞１）．既能较好地顾及伦理学风险，又能自证其说。阳性对照的相对疗效．ＩＩ，．的估计是试验本身提供的，设计时仅需考虑试验药保留对照药疗效的比例Ｉｒ即可得出非劣效界值幔＝（１一力｜｜ｌｆ．。三臂非劣效试验可考虑采用Ｐｉｇｅｏｔ法进行统计学推断。１５．非劣效试验的分析应针对兀Ｔ人群还是Ａｓ—ｏｒａｔｅｄ人群进行？答：推荐针对两个人群进行分析并比较分析结果。一个成功的非劣效试验应该在两个人群中碍到一致的结果。如果在万方数据生屋里生蕴让垫！！望！爿星丝鲞蔓！翅两个人群的分析中出现差异，庖详细榆查产生差异的原阂。附录２中国临床试验生物统计学组成员ｌ按姓名拼音排序ｌ陈峰（南京医科大学公共Ｉｉ生学院流ｉｉ病与卫生统计学系）、陈半雁（南方医科大学１｛生统计学教研室）、陈肩光（东南大学公共ｌｉ生学院卫牛统计学教研室）、贺佳（第二军医大学卫生统计学教研窜）、黄钦（国家食品药品监督管理局约晶审评中心统汁部）、金丕焕（复旦大学公共卫生学院ｌｉ生统计学教研室）、李康（哈尔滨医科大学公共卫生学院卫牛统计学教研室）、李宁（赛诺菲艾万特统计部）、李ｆｔ（争外医院Ｊｊ－生统计学教研窜）、李晓松（四川Ｉ大学公共卫生学院卫生统计学教研富）、凌莉（中山大学公共卫生学院卫牛统计学教研事）、刘最秀（南京军区总医院医教部）、苏炳华（上海交通大学医学院Ｕ生统计学教研奄）、千彤（山两医科大学公共卫牛学院．Ｉ＾生统计学教研室）、魏朝晖（桊格公司统计部）、夏结来（第四军医大学卫生统计学教研室）、姚晨（北京大学医院统计室）、易东（第三军医大学卫生统计学教研室）、尹平（埘济大学公共ｐ牛学院卫生统计学教研审）、于浩（南京医科大学公共Ｉ＾生学院流行病与卫生统计学系）、张罗漫（第二军医大学Ｉｌ生统计学教研室）、赵耐青（复旦大学公共卫生学院卫生统计学教研窒）参考文献ｌ，Ｃｏｍｍｌ．ｅｅｆｏｒＰｒｏｐｒｉｅｔａｒｙＭｅｄｉｃｉｎａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ（ＣＰＭＰ）（２０００）．ＰｏｉｒｅｓｔｏＣｏｎｓｉｄｅｒＯｎＳｗｉｔｃｈｉｎｇＢｅｔｗｅｅｎＳｕｐｅｒｉｏｒｉｔｙａｎｄＮｏｎ－Ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙｈｔ－ｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍ∞．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｐｄｆｓ／ｈｕｍａｒＧｅｗｐ／０４８２９９ｅｎ．ｐｄｆ２ＳｉｏｂｈａｎＥＳ．ＳｃｏＲＳＥ．Ｂｉｎ－ｃｒｅｅｐｉｎｎｏｎ—ｉｎｆｃｒｉｏｒｉｔｙｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ＳｔａｒＭｅｄ，２０１０．２９（２７）．３．Ｕ．ＳＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ．ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄ－ｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎＣｅｎｌｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）．ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｉｏｌｏｇｉｃｓＥｖａｌｕａｆｉｏｎａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈ（ＣＢＥＲ）．ＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙＮｏｎ—ＩｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙＣｌｉｎｉｃａｌＴｎａｌｓ．２０１０．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＧｕｉｄａｎｃｅＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙｌｎｆｎｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ．／ｄｅｆａｎｌｔ．ｈｔｍ４，刘ｔ秀．姚晨．陈峰．等临眯非劣效性／等效性评价的统计学方法．中闷临床药理学与治疗学．２０００，５（４）：３４４?３４８．５刘｛三秀。姚晨．陈峰．等非劣性／等效性试验的样本含量估计及统计推断．中国新药杂志．２００３．１２（５）：３７１．３７６．６．ＦｉｅｍｉｎｇＴＲ．Ｃｔｍ＇ｅｎｔｉｓｓｕｅｓｉｎｎｏｎ?ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙｔｒｉａｌｓ．ＳｔａｔＭｅｄ，２００８，２７（３）：３１７－３３２．７．ＳｃｈｕｍｉＪ．Ｗｉｔｔｅｓ，ｒ．Ｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｌｏｏｋｉｎｇｇｌａｓｓ：ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｎｏｎ?ｉｎｆｅ－ｒｉｎｒｉｔｙ．Ｔｒｉａｌｓ，２０ｌ１．３（１２）：１０６．８．ＩｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅ傩ｒ－ｃｃＯｌｌＨａｒｒｎｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＳｔａｆｆｓｔｉｃａｌＰｒｉｎｅｉｐｌｅｓｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ（ＩＣＨＥ－９）．ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．ＤＨＨＳ。１９９８．９．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ０１１Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＣｈｏｉｃｅｏｆＣｏｎｔｒｏｌＧｒｏｕｐａｎｄＲｅｌａｔｅｄＤｅｓｉｇｎａｎｄＣｏｎｄｕｃｔＩｓｓｕｅｓｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ（ＩＣＨＥ＿１０）．ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．ＤＨＨＳ．Ｊｕｌｙ．２０００．１０．ＮｇＴＨ．ＮｏｍｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙＨｙｐｏｔｈｅｓｅｓａｎｄＣｈｏｉｃｅｏｆＮｏｎｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙＭｕｇ－ｇｉｎ．Ｓｔａｆｆｓｔｉ“ｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅ．２００８．２７：５３９２－５４０６．１Ｉ，ＷａｎｇＳＪ．ＨｕｎｇＨＭＪ．Ａ．ｓｓｃｇｓｎｍｎｔｏｆＴｗ．ａｔｍｅｎｔＥｆｆｉｃａｃｙｉｎＮｏｎ?ｌｎｆｅｒｉ－ｏｒｉｔｙＴｔｉａｌｓ．ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＣｌｉｎｉｃａｉＴｒｉａｌｓ．２００３．２４：１４７．１５５．１２．ＨｕｎｇＨＭＪ．ＷａｎｇＳＪ．Ｏ’ＮｅｉｌｌＲＴ．Ｎｏｎ?ＩｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙＴｒｉａｌ．ＷＨｅｙＥｎｃｙ?ｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．Ｗｉｌｅｙ．ＮｅｗＹｏｒｋ．２０吣．１３．ＨｕｎｇＨＭＪ．Ｗａｎｇ列．Ｏ’ＮｅｌｌｌＲＴ．ＩｓｓｕｅｓｗｉｔｈＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＲｉｓＩ【ｓｆｏｒＴｃｓ－ｒｉｎｇＭｅｔｈｏｄｓｉｎＮｏｎｉｎｆｃｒｉｏｒｉｔｙＴｒｉａｌＷ／ｔｈｏｕｔ口ＰｌａｃｅｂｏＡｒｍ．Ｊｏｕｍａ／ｏｆＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅａｔｉｃａｌＳｔａｔｉｓｔｉｃｓ．２００７，１７：２０ｌ－２１３．１４．Ｄｏｎ—ａＳＧＡ．ＢｌａｎｄＩＭ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓｎｏｔｅｓ：Ａｂｓｅｎｃｅｏｆｅｖｉｄｅｎｃｅｉｓｎｏ｛ｅｖｉ，ｄ‘ｍ∞ｏｆａｂｓ，ｅｕｃｃ．ＢＭＪ，】９９５．３ＩＪ：４８５１５．Ｐｉｇｅｏｔｌ，ｓ【：ｋＩＩ打Ｊ，ＲｉｉｈｍｅｌＪ．ｅｌａ１．Ａｓｓｅｓｓｉｎｇｎｏｎ—ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙｏｆａ㈣Ⅱｅａｕｎ曲ｌｉｎａｔｈｒｅｅ－ａ珊ｃｌｉｎｉｃａｌ盯ｉａｌｉｎｃｌｕｄｉｎｇａｐｌａｃｅｂｏ．ＳｔａｒＭｅｄ．２００３．３０．２２（６）：鹋３－￥９９．