每组同学称量两次，第一次是磺胺，第二次是磺胺醋酰和磺胺双醋酰，第三次为磺胺双醋酰。
3. 附注
（1） 本实验中使用氢氧化钠溶液有多种不同的浓度,在实验中切勿用错,否则会导致实验
失败。
（2） 滴加醋酐和氢氧化钠溶液是交替进行,每滴完一种溶液后,让其反应5min后，再滴入
另一种溶液。滴加是用玻璃吸管加入，滴加速度以液滴一滴一滴滴下为宜。
（3） 反应中保持反应液pH在12左右之间很重要，否则收率将会降低。 （4） 在pH7时析出的固体不是产物，应弃去。产物在滤液中，切勿搞错。 （5） 在pH4～5析出的固体是产物。
（6） 在本实验中，溶液pH的调节是反应能否成功的关键，应小心注意，否则实验会失
败或收率降低。
（二）磺胺醋酰钠的制备
1. 原料规格及配比
原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 磺胺醋酰 自制 上步得量 氢氧化钠溶液 20% 适量
2． 操作
将以上所的磺胺醋酰投入50ml烧杯中，于水浴上加热至90℃，用大烧杯套小烧杯，两个烧杯中加水，小烧杯中放很少的水，约0.5ml，放在电炉上加热至90℃，此操作不要用水浴锅，两个烧杯之间放温度计，来测量水温，滴加20%氢氧化钠至恰好溶解，溶液pH为7，此时碱不能太强，否则酰胺键会断开，若有不溶物则需趁热抽滤，趁热抽滤时需把布氏漏斗和抽滤瓶先预热，然后滤液转至小烧杯中析晶，若无不溶物，则放置冷却析出晶体，抽滤，干燥得到钠盐。
3． 附注
1. 加入水的量应使磺胺醋酰略湿即可。0.5ml较难掌握，可适当多加入一些，在
蒸发去一些水分。
2. 若趁热过滤，漏斗应先预热。若滤液放置后，较难析出晶体，可置电炉上略加
热，时起挥发去一些水分，在放冷析晶。
五、思考题
1. 磺胺类药物有那些理化性质？在本实验中，是如何利用这些性质进行产品纯化
的？
2. 反应液处理时，pH7时析出的固体是什么？pH5时析出的固体是什么？在10%
盐酸中不溶物是什么？为什么？
3. 反应过程中，调节pH12~13是非常重要的。若碱性过强，其结果是磺胺较多，
磺胺醋酰次之磺胺双醋酰较少；碱性过弱，其结果是磺胺双醋酰较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？
实验四 苯乐来（扑炎痛）的合成
学时：12
一、目的要求
1. 了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。 2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。 3. 通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法。 二、反应原理
COOH+COCl吡啶催化+SOCl2HCl+SO2OCOCH3NaOHH2OOCOCH3HONHCOCH3NaONHCOCH3COCl+NaO3
三、实验方法 1.原料规格及配比
COONHCOCH3OCOCH3NHCOCH3+NaClOCOCH
原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 阿司匹林 药用 9g 0.05 1 氯化亚砜 CP bp.78.8℃ 6ml 0.05 1 d=1.638 吡啶 CP 1滴 扑热息痛 药用 8.6g 0.57 1.13 氢氧化钠 CP 3.3g 0.078 1.55 丙酮 AR bp.56.5℃ 6ml
2.操作
（1）在装有回流冷凝管（上端附有氯化钙干燥管，排气导管通入氢氧化钠溶液中吸收），温度计的四颈瓶（空心塞塞住一个口），加入止爆剂（沸石），阿司匹林9g，SOCl25ml,滴加吡啶一滴作催化剂，至于油浴上缓缓加热（油浴锅可放在升降台上，利于以后控制温度）。约在50分钟左右升至75℃，维持70~75℃，至无气体溢出为止（约1小时）。
（2）第一步反应完毕后，改成减压整流装置，用水泵减压，除去过量SOCl2，这步操作要防止倒吸，先拔管，再关泵，抽气约20分钟。
（3）冷却，得到乙酰水杨酰氯，然后加入无水丙酮6ml。注意用干燥小量筒量丙酮，先加4ml，振摇，转移到恒压滴液漏斗中，再加两毫升，摇晃四颈瓶，并快速将四颈瓶内液体转入恒压滴液漏斗中，将漏斗盖塞紧备用。
（4）在装有恒压滴液漏斗、温度计的三颈瓶中，加入扑热息痛8.6g，水50ml，搅拌下于10~15℃缓慢加入氢氧化钠溶液(3.3g氢氧化钠中加水18ml)，冷却至8~12℃，如果温度不降，在水浴中加适量水或冰块。然后慢慢地加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液体，（约20分钟滴完），调节pH9~10若pH9~10属正常操作，无需调节；若pH<9~10,及时加氢氧化钠，
但不能多加。
温度升至20~25℃（内温），搅拌1小时（保温反应）。
（5）反应完毕，抽滤，并用滤液反复冲洗瓶壁，最后用水洗滤，至中性，压干滤饼，得到粗品，称量重量。
（6）精制：将粗品用95%乙醇制成饱和溶液。
首先，将粗品倒入锥形瓶，并缓缓倒入其重量体积比5倍的95%乙醇加热沸腾。如果溶液颜色较深，则需加少许沸石，活性炭，开始加热至沸腾。
然后，将热的溶液用加热过的布氏漏斗快速抽滤，抽去活性炭和沸石，并迅速将滤液转至烧杯中，冰水冷却，使烧杯中大量固体析出，抽滤得到固体，称量。
4. 附注
(1) 本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验能否成功的
关键。在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，刺激性和腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损害健康，应用碱液吸收。
(2) 为了便于搅拌，观察内温，使反应更趋完全，可适当增加氯化亚砜用量至
6~7ml.
(3) 吡啶只起催化作用，用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。
(4) 在反应过程中，注意控制反应温度在70~75℃为佳，不宜超过80℃。反应温
度太低，不利于反应进行，温度太高，氯化亚砜易挥发。
(5) 在减压正除氯化亚砜时，应注意观察，防止水泵压力变化引起水倒吸。若发
现水倒吸进接受瓶，应立即将接受瓶取下，放入水槽中，用大量水冲洗稀释。切勿将接受瓶密塞，因为氯化亚砜见水后分解放出大量氯化氢和二氧化硫气体。
(6) 分析纯丙酮加入无水硫酸钠干燥后即可。
四、预习要求
1. 预习有机化学中有关酰化反应，由酰氯制备酯的反应原理。 2. 预习药物化学中有关酯化修饰在药物结构修饰中的作用和意义。 3. 预习减压蒸馏的原理和方法。
4. 预习无水操作反应及反应产生有害气体常用吸收方法。
五、思考题
1. 由羧酸制备酰氯常用那些方法？
2. 在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时，为什么要加少量吡啶？说明具体作用。吡啶
能够替换成其它物质吗？
3. 什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义？
实验五 对一硝基苯乙腈及对硝基苯乙酸制备
学时：8 一、目的要求
1、 掌握硝化反应的原理和方法。
2、 通过本实验进一步强化重结晶的操作过程。
二、反应原理
NCHNO3/H2SO4NCNO2NCH2SO4/H2ONO2HOOCNO2
三、原料与试剂
（1）苯乙腈 10g（0.085mol）
浓硝酸 27.5ml（0.43mol，d l.42） 浓硫酸 27.5ml（0.19mol，d l.84） （2）对硝基苯乙腈 5.5g（自制） 浓硫酸 15ml（0.27mol，d 1.84）
四、实验步骤：
（1） 在装有滴液漏斗和搅拌器的250ml圆底烧瓶中，放人由 27.5ml（0.43mol）浓硝酸（d 1.42）和 27.5ml（0.49mol）浓硫酸（d 1.84mol）所组成的混合物。在冰浴中冷至 10℃，再慢慢加人 10g（0.085mol）苯乙腈（其中不含乙醇和水）调节加入的速度使温度保持在10℃左右，并且不超过20℃。待苯乙腈都已加完后，移去冰浴，将混合物搅拌l h，然后倒人120g碎冰中。这时有糊状物质慢慢分离出来，其中一半以上是对一硝基苯乙腈，别的成份为邻一硝基苯乙腈和油状物，但没有二硝基化合物的生成．用吸滤法过滤，并压榨产物，尽可能除去其中所含的油状物，然后再把产物溶解在50ml沸腾的95％乙醇中，在冷却时，对一硝基苯乙腈就结晶出来。再用 55ml 80％的乙醇（d 0.86—0.87）重结晶，得到熔点为 115—116℃的产物 7.0－7.5克（理论产量的 50一54％）。
产物在大多数的用途中是适用的，特别是用来制备对一硝基苯乙酸。有时必须除去产物中所含微量的邻位化合物，在这种情形下应当再从80％乙醇中结晶，这时产物的熔点为116—117℃．
（2）在 100ml圆底烧瓶中放5.5克对一硝基苯乙腈（自制），将15ml（0.54mol）浓硫酸（比重1.84）和14.0ml水混合成溶液，把这个溶液的三分之二倒在对一硝基苯乙腈上。充分摇动混合物，直到所有的固体都被酸润湿为止。然后用剩下来的酸把粘在容器壁上的固
体洗到液体中，装置回流冷凝器，加热到沸腾继续煮沸15分钟。
反应混合物用等体积的冷水把它冲淡，并冷却至 0℃或 0℃以下。过滤溶液，所得沉淀用冰水洗涤数次，然后把它溶解在80ml沸水中，趁热过滤，放置冷却，抽气过滤干燥得对一硝基苯乙酸为白色或淡黄色长针状结晶，熔点为151—152℃，产率为理论量的92—95％。
四、预习要求
1、预习硝化反应的一般原理。
2、通过预习了解苯环上的取代基团对定位以及反应活性的影响。 3、预习腈基水解生成羧酸的一般原理。 4、预习在反应中所进行的操作。
五、思考题
1、在苯乙腈合成对硝基苯乙腈时，如果没有控制低温反应，可能会得到什么产物？ 2、对硝基苯乙腈水解生成对硝基苯乙酸一步中，如果以乙醇为溶剂，加入少量的质子酸进行反应，会得到何产物？
3、苯环上不同的取代基团对苯环的亲电加成反应的位置以及反应的活性具有不同的影响，那么哪些取代基是邻对位定位，哪些是间位定位，哪些就有活化效应，哪些具有钝化效应？