心脏病时，IP-3受体及于PLC/ IP-3信号通路偶联的膜受体表达异常39，说明在心律失常、心肌肥厚和心衰等心脏病的发生发展中PLC/ IP-3具有重要的病理生理作用。
容量超负荷的牵拉刺激信号通过PLC-IP3/DAG-PKC通路传递。将S-D大鼠动静脉分流，造成容量过度负荷，结果发现：诱发容量超负荷后早期（4周内，第4周时已观察到大鼠心肌肥厚，进一步发展将发生心衰）PLC-β和PLC-γ活性、mRNA和膜蛋白明显升高，而PLC-δ进行性下降；在第8周和第16周时LC-γ和PLC-δ活性受到抑制，PLC-β活性升高；在心肌肥厚和心衰时，PIP(2)进行性下降。说明容量超负荷时PLC-β和PLC-γ可能参与了心肌肥大的过程，PLC-β则可能在心衰时起重要作用。另外，牵拉刺激还能激活MAPK通路、影响细胞内Na+离子浓度、激活PI-3K和JAK-STAT等通路。
血管紧张素II的信号也通过PLC-IP3/DAG-PKC通路传递。血管紧张素II诱导的心肌肥大主要由NFAT（一种Ca2+敏感的细胞核转录因子）介导。研究发现：TRPC3 和TRPC6 通道活性与Ang II诱导的NFAT 活性和心肌肥大反应相关，血管紧张素II激活PLC,诱导产生DAG，通过激活TRPC3 和TRPC6 通道活化L-型Ca2+通道，增强Ca2+振荡的频率，活化NFAT，促进心肌肥大41。另外，血管紧张素II与AT1R结合，激活各种酪氨酸激酶：包括蛋白酪氨酸激酶Src、FAK、JAK和受体酪氨酸激酶等42，因此，MAPK通路、受体氨酸激
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酶通路、JAK-STAT通路、FAK介导的信号转导系统等亦被激活。
去肾上腺素能受体信号通过AC-cAMP-PKA通路传递。心衰时，交感神经持续过度激活，引起肾上腺素能受体脱敏，β-1受体表达显著下调、β-2受体解偶联、抑制性G蛋白（Gi）升高43。这种脱敏现象的作用是双面的，可能有保护作用，亦可能影响心肌的收缩和舒张。对心肌梗死后非梗死区心肌的研究发现PKA活性和cAMP水平下降，影响了钙敏感性和收缩能力44。另外，去甲肾上腺素还能通过ROS依赖的JNK激活通路，诱导内皮细胞凋亡45。 抗氧化剂可以通过降低ERK、JNK和p38活性，从而抑制去甲肾上腺素引起的ROS诱导的心肌细胞凋亡46，说明去甲肾上腺素在慢性心衰时能通过产生ROS，激活MAPK信号传导通路而诱导细胞凋亡。
心脏超负荷时心肌细胞被拉长，细胞膜变形，使离子通道异常，Na+内流增多；心衰时各种原因激活的PLC/IP3通路，激活肌浆网IP3R，胞内Ca2+浓度升高；DAG可以活化L-型Ca2+通道，增强Ca2+内流；PLC/ PKC途径激活细胞膜上的Na+/H+交换蛋白-1，使胞内Na+浓度升高。Na+、Ca2+作为细胞内重要的第二信使，参与心衰的许多病理生理过程。
另外，机械牵拉、细胞因子和生长因子等还能激活
PI-3K/AKT和JKA-STAT通路。PI-3K/AKT信号通路激活后，基因表达异常，参与心肌肥大、细胞凋亡和间质纤维化；白细胞介素-6家族与膜受体结合后，激活JKA-STAT通路，该通路激活以后， STAT3一方面可以在心肌缺血再灌注损伤中限制梗死范围，产生保护作用；另一方面也参与某些病理过程，促进心肌梗死和心衰的发展48。
心衰发生发展过程中的信号传导是非常复杂的，各种激活的信号传导通路可导致基因表达改变，改变心肌RNA和蛋白质的合成，导致心衰时心肌凋亡、收缩舒张功能减低、激活成纤维细胞和心肌肥厚等各种病理改变。
2.心衰基因水平的研究进展：心衰时各种信号传导通路的激活，可导致基因表达调控异常，上调或者下调多种基因的表达，参与心衰的进程。
㈠转录水平调控异常：如：肿瘤坏死因子-α通过升高DNA甲基转移酶的水平，增强SERCA2a启动子区域的甲基化，使SERCA2a表达下降，干扰Ca2+的处理和心肌收缩49，提示抗超甲基化是心衰治疗的一个靶点；心衰时心肌细胞肥大伴胚胎性基因的再表达（如肌球蛋白轻链2 (MLC2A)、心钠肽(ANF)表达升高，α肌球蛋白重链 (MHCA)表达下降），引起心肌收缩等能力降低。研究发现：机械牵张（如主动脉狭窄引起的心衰）抑制人类JARID2蛋白（人类Jumonji 基因编码的一种转录抑制因子）的表达，从而引起 MLC2A 、ANF 表
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达升高，MHCA 表达下降，说明Jumonji / JARID2在调节胚胎性基因表达方面起重要作用50。
㈡翻译水平调控异常：已知微小RNA（miRNA）参与了心肌肥大的发生，但其机制则知之甚少，研究发现：血管紧张素II等信号刺激活化的NFATc3能直接激活miR-23a （一种miRNA）表达，miR-23a 使肌肉特异性环指蛋白-1（一种抗肥大蛋白）基因转录后沉默51，从而引起心肌肥大。为我们理解miRNA的作用机制提供了一个模式；关于mRNA 3'端非翻译区 (3'-UTR) 序列的认识：(a) 3'-UTR 序列参与 mRNA 稳定性的维持。(b) AUF1、 HuR 和其他结合于3'-UTR 序列的蛋白质能使相应的mRNA（如肾上腺素能受体、血管紧张素II受体、TNF-alpha、一氧化碳合酶和细胞因子等）的稳定性改变（提高或者降低）。(c)上述蛋白质mRNA稳定性的改变，导致相应蛋白质表达异常，参与心衰、心肌梗死和高血压的发生发展52；
⑶翻译后肽链、蛋白质的异常修饰：心衰时多种蛋白酶类磷酸化/去磷酸化、甲基化/去甲基化等过程异常，促进心衰的发生。
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Ainscough JF, Drinkhill MJ, Sedo A, Turner NA, Brooke DA, Balmforth AJ, Ball SG. Angiotensin II type-1 receptor activation in the adult heart causes blood
pressure-independent hypertrophy and cardiac dysfunction. Cardiovasc Res. 2009 Feb 15;81(3):592-600. Epub 2008 Aug 14. 2
Paradis P；Dali Youcef N；Paradis FW；Thibault G；Nemer M；Overexpression of angiotensin II type I receptor in
cardiomyocytes induces cardiac hypertrophy and remodeling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000V97N2. 931-936. 3
Gonzalez A；Lopez B；Diez J；Fibrosis in hypertensive heart disease: role of the renin-angiotensin-aldosterone system. Med Clin North Am. 2004V88N1 4
Samsonov M；Lopatin J；Tilz GP；Artner Dworzak E；Nassonov E；Mareev V；Belenkov J；Wachter H；Fuchs D；The activated immune system and the renin-angiotensin-aldosterone system in congestive heart failure. J Intern Med. 1998V243N2 5
Burniston JG；Saini A；Tan LB；Goldspink DF；Aldosterone induces myocyte apoptosis in the heart and skeletal muscles of rats in vivo. J Mol Cell Cardiol. 2005V39N2 6
Lemarie CA；Paradis P；Schiffrin EL；New insights on signaling