人体肠道微生物组：生态与最近的演变
摘 要：人体胃肠道分为几个部分，大量的微生物种群在最近接近消化和营养吸收的大肠
分开，从而减少宿主和微生物之间的冲突。 在肠道不同的栖息地，环境筛选和微生物之间的竞争性排斥是推动微生物多样性主要因素，微生物在宿主定居期间的随机因素和原位进化可能介入个体的变异。随着不同的生态位遗传学编码微生物自身可调整适应策略: 专家有比多面手较小的基因组，环境中的微生物有大的附属的基因组。即将到来的新石器时代的饮食转变，增加简单碳水化合物的负荷，并为他们选择增加在小肠的分解和吸收。微生物为新基质从人类中竞争出来，从他们的饮食里获得更多的能量并得到繁荣，进化过程反应了现代人类遗传学。人类遗传学，饮食，微生物学这三方面相互作用从根本上发展了现代人口并将继续影响全球卫生。
关键词：宿主 - 微生物相互作用，生态理论，小生境，微生物多样性，人类遗传学，淀粉酶
介绍
生物体采取新的能力一个快速和有力的方式从另一个生物体获得所需的基因。 微生物进入新的生态位中的生态扩张，往往是促进从其他微生物通过基因转移水平摄取基因序列。相比之下，在多细胞真核生物不如微生物那样容易占用外源DNA；相反，他们进行必要的基因与微生物形成共生，让他们的表型能力（78）快速适应扩展。宿主 - 微生物共生现象广泛分布在真核生物中，并通过微生物向他们的宿主的生物学分子机制所作出的贡献，并依据这些关系，很好地理解在某些无脊椎动物中的共生现象（如昆虫和鱿鱼）（57,64）。许多共生伙伴之间出现的这种互相影响是互利共生的和并且能够提高寄主和昆虫的健康，包括营养和防御的贡献。
人类和其他哺乳动物的宿主 - 微生物共生与无脊椎动物不同，脊椎动物宿主通常是因为有更加多样化和密集的肠道微生物群落（45 ,58）。人体肠道菌群作为一个整体，在他们的集体宏基因组比在人类宿主的基因组（70）编码150倍以上的基因。人类已经从微生物共生获得的性状，包括突破大范围内的合成植物多糖能力;微生物发酵每日提供的能量大约10 ％来自西方饮食（8）。人体肠道微生物的出现保持了许多基因，目前也同样出现在宿主基因中（70）。如果不是所有的肠道细菌的基因组（51）是等值的，大多数宿主酶在食品降解中是活跃的。这代表在比较昆虫的互惠共生中，无论是细菌或宿主失去多余的功能，都会产生很大的影响，因此它们成为不可逆转的互相依赖营养型。
在这次审查中，我们着重于长期和最近的人类进化中的人类肠道菌群的生态和进化。我们讨论了目前在小肠和大肠的微生物生物量和多样性，这些栖息地中的微生物的功能，并形成了对肠道微生物生态力的了解。我们提出的证据，确定主要
特点宿主基因型和微生物相互作用形成菌群内的生态位的适应社并决定了肠道菌群的组成和细菌的基因组的遗传内容。然后，我们讨论如何非常近，文化带动饮食习惯的改变有可能挑战宿主和肠道菌群的竞争平衡和影响这种共生演化。
肠道栖息地和他们的微生物
人体消化道是分段的，从微生物的生物量隔离宿主的消化过，因此宿主在饮食基质上获得了优先机会。宿主的消化酶（如淀粉酶和脂肪酶）是在咀嚼过程中（图1）唾液腺分泌的，食物在胃中保留给宿主提供有活性的酸性pH值蛋白酶。额外的酶（如蛋白酶，脂肪酶，淀粉酶）是通过在小肠的胆管胰腺和肝脏而产生的。食物的成分被消化酶降解成简单的糖类，氨基酸，脂肪酸，并且被小肠吸收。一些未被消化的食物成分（纤维，抗性淀粉，一些肽和脂类）通过回盲瓣进入大肠。这种瓣膜对宿主—共生关系是至关重要的，因为它限制结肠内容物返流进入回肠，限制绝大多数的目前在人体胃肠道中的生物量进入大肠。这种瓣膜使得在大肠中的糖化细菌可以从饮食中提取额外的能量，包括从植物和动物来源的抗人体酶的不易消化的碳水化合物。
胃和小肠
如果宿主本身没有饮食来提供能量，接近胃肠道的微生物可以给宿主供给氨基酸的要求。尽管有这些贡献，人接近小肠的地方保留相对低地微生物量：在污水中细胞密度达到104 -105细胞每毫升的水平，在回肠也达到较高的水平（108细胞每毫升）（图1）。小肠黏膜的细菌种群，包括细菌门梭菌目的一些菌属，管腔内包括一些肠杆菌科（图1）。低生物量水平限制竞争基质：微生物将必然的战胜宿主，由于他们的表面积小比宿主更接近基质。事实上，当在小肠中细菌生物量太高时，可能发生营养吸收不良。
人类宿主通过一些方法可限制细菌生物量在胃和小肠的存在。胃中内容物的低pH值和在腔道中迅速流往往会限制微生物的生长（40）。此外，通过胆汁的十二指肠分泌的胆盐，有强烈的杀菌。在宿主聚集控制细菌聚集的另一个工具是免疫球蛋白（IG）。IgA认可目前占主导地位的微生物（32）。大部分的IgA被认为相对非选择性的，因为它与肠道细菌广泛共享抗原决定簇（89）。IgA一般认为，限制微生物渗入粘膜，它可以引引起细菌在粘液中凝集，通过蠕动提高清除能力（36 ，54）。虽然参与的机制还不是很清楚，IgA同样可能形成正常的肠道菌群的多样性和减少小肠近端（90）的细菌数量。
除了IGA ，宿主上产生的抗菌化合物（例如，防御素，抗菌肽，和C型凝集素）存在于所有的上皮细胞谱系中（12 ，36）。许多这些基本的表达（69）。其他（例如,C型凝集素）是通过存在的细菌所引发的（103）。在杀害选择性中这些化合物是不同的（14 ，37）。α-防御素在转基因动物的表达水平的改变已经证明了他们的潜力，改变肠腔微生物群落组成，而不是生物量的水平（79）。抗菌肽在管腔中自然发生的水平远远低于黏膜（36），因此管腔微生物群的影响是不确定的。
大肠
大肠的几个属性适宜细菌繁殖：酸性pH较低，体积较大，低浓度的胆盐,和由于大肠蠕动较慢使微生物能保留更长的时间。大肠缺乏出现在小肠的Peyer’s斑，Peyer’s斑能检验细菌并直接引起免疫反应。因此，宿主的免疫系统能够容忍超过1011每克含量细胞的细菌密度。在小肠中未被消化的食物成分通过发酵，结肠微生物的活动可产生大量的短链脂肪酸（短链脂肪酸），来自于如碳水化合物，宿主细胞的蛋白质，酶等内生基质短链脂肪酸，尤其是丁酸，提供大部分的大肠肠皮细胞能源的要求。然而，大肠缺乏积极吸收的氨基酸和维生素B的能力，因此只有宿主发酵产生短链脂肪酸，或者他们支持有益微生物的生长，宿主就能获得这些化合物的存在。
和小肠一样，大肠中大多数主要的微生物厚壁菌门（集群九，第十四和第十六）和拟杆菌门（23）（图1）。其他门类代表包括放线菌门，疣微菌门（如Akkermansia ， Victivallis ），以及少数像变形杆菌门和梭菌门等，这些在粪便中都是比较常见的（102）。大肠微生物系统发生的结构可以描述为扇形，与代表种系多样性的（6 ，47）进化谱系的是一样的。不同于大肠细菌物种的多样性，古生菌主要被嗜温产甲烷杆菌代表，在较小程度上被斯氏甲烷球形菌代表（23）。除了细菌和
古细菌，还存在其他类型的微生物，如原生动物和真菌（81），只是其功能我们了解甚少。病毒，原噬菌体和噬菌体的宿主是微生物群落中常见的细菌，这些人类肠道中明显且常见的细菌在生态系统的进化和生态上可能发挥重要的作用（75）。标准活检标本显示沿结肠的长度在粘膜群落多样性变化不大，显示表明相对统一或混合系统（23,111），粪便中存在的微生物是黏膜和肠腔菌群（23 ,47）的混合。
肠道微生物生态
分子生物学技术广泛的使用于宿主相关的微生物群落的组成，和揭示了独特的沿着胃肠道以及居住在胃肠道的特定菌群的发展结果环境特征。（图1）（10,11,15,23,）然而，大多数研究多样性的单一时间点快照，无法区分永久性和短暂菌群的组成，而这种对菌群时空动态的阐明的区别是尤为重要的。
在小鼠体内的生态观察的基础上，Savage（80）建议，在胃肠道微生物群落包含原来的和外来的细菌，这些种类为我们了解人体胃肠道的多样性和稳定性的方式，提供了一个有用的框架。土生土长的细菌从长期稳定的菌群中占据的物理空间（生态位）（80）。相比之下，外来微生物缺乏具体生态位（即专业）的，虽然他们可能会在任何大量的栖息地发现，他们对生态系统（80）的经济贡献不大。在人类粪便样本中发现的微生物和病毒体是相对稳定的，随着时间的推移（15 ，48 ，75 ）饮食习惯的改变和中等剂量抗生素（77）的使用，出现了大量有着显著抗性的亚种群（56 ）。这些结果表明，目前在大肠的微生物群落在很大程度上是以原地微生物为主。
身体部位如小肠，其上的微生物群密度低，且随着时间的推移变得不稳定（11,34）。这种稳定和菌群规模之间呈负相关的原因之一是，外来的微生物更容易对一个小的原地微生物不利。例如，从胃中发现的几百种种系型（10），只有幽门螺杆菌仍然存在这个生态系统（图1），在胃里拥有的表型和基因性状，口腔或食品中不存在（97）。与此相反，许多通过分子生物学方法在胃和小肠检测到的细菌群体，在口腔中同样占优势，它们可能来自于（例如，缓症链球菌，为荣球菌属某些种属和颗粒链菌属。（1，10，11）（图1）。因此，在小肠中引入大量外来的微生物量可能有助于暂时的变化（11）。尽管其高度的暂时变化，人类的小肠除了幽门螺杆菌仍然拥有一些原有的微生物，随着时间的推移要鉴定原有的微生物将需重复采样，持续存在的微生物将从基因组基础特性中受益（105）。
一个高度个性化的微生物群系组成的决定因素
是原有微生物的特定宿主，微生物不仅应该稳定的定植于胃肠道，而且存在于目前大多数的个人。这些特点，当然适用于肠道细菌占主导地位的门类，具体谱系也已在一些研究作为一个种系发生进化的核心组件介绍（例如，目前在50％至90 ％的被调查的门类）。然而，种系发生进化的核心概念是指不同研究之间，在所有被调查的对象中只有少数的物种谱系被查明，作为肠道菌群的成员菌群结构和主体之间是大大不同的。尽管在个体之间的成分有差异，微生物出现的主要功能是等值的。在本节中，我们将讨论如何可以用微生物内在的多样性和个体间的
方式阐明群落生态学新的概念。
人类出生时胃肠道是无菌的，直到胃肠道类似于成人的一样稳定，就陆续有微生物种群在上面定植 (42)。这一进程已被形容为是混乱的，是由于缺乏微生物菌群在婴儿定植这一暂时的共享模式，和不完全了解定植这一暂时的共享模式的事件（42，66）。当前群落生态学理论对群落集群提出三个过程：(a)相关生态位的确定性，(b) 具有历史意义的，和 (c) 中性的条件（24，13）。所有三种类型的过程可能在肠道菌群中结合起来，但人类肠道菌群的生态特征表明它们的相对重要性的差异。
相关生态位，通过当地环境过虑确定明确的规则，对肠道微生物的多样性无疑是重要的塑造者（13,24）。这种观点认为，个体胃肠道内的菌群是由的竞争性较高对手组成的，根据有效的生态位组合成的。这些过程中选择具有特定性状的个体，和群落结构很大程度上受竞争排斥控制（33,41）。在这种情况下环境就是宿机，它提供了栖息地的物理和化学性质，从而加强选择最初的严酷考验（47）。相应的，肠道细菌具有共同的特征，其中许多像允许与宿主在稳态的相互作用，如能引起表面多糖的变化（43,68）。其他性状可在肠道内保持持久性，如通过N-乙酰神经氨酸裂合酶（2）降低唾液酸的能力，和其他的宿主黏蛋白的组成，当最初的饮食基质耗尽时（85。）肠道强有力的环境过滤，加强对成功定植的严格要求，这很可能是一个主要的原因，为什么来自谱系的肠道细菌和来自环境中的微生物是有区别的（46）。
经验已经证明，肠道菌群群集的决定性力量的重要性：当微生物群落是从常规的小鼠到无菌的斑马鱼而引起的时候，反之亦然，群落组成的变化，类似于正常的受体宿主的肠道微生物群（74）。当宿主处于不同的时期相关的微生物丰度上发生变化可表明，不同亚类之间的竞争依靠不同宿主现有的环境条件。即使在一个单一的宿主内的物种，宿主间的差异可以构成肠道群落组成各异的基础。宿主遗传因素，大部分免疫力联系起来，与细菌属的相关的丰度有一个明确重大的贡献（7）。
然而，由宿主过滤，菌群成员之间的竞争互动，仅仅只能解释一部分观察到的受检测菌体的变异性（18）。利用数量遗传学方法，Bensen和他的同事（7）表明，宿主遗传因素只能解释部分小鼠肠道菌群之间的一些变异，留下了一小部分用其他因素加以解释。同样，人类基因完全相同的同卵双胞胎与异卵双胞胎（102）相比，微生物可以显示出类似的变异程度。这些研究结果进一步表明，环境因素和随机因素影响群落组成。
第二个重要因素，影响菌落集群和多样性是微生物定居的历史（13,24）。这种观点认为，历史的扩散方式，这只能在概率计算模式，对菌群内的相互作用，并没有比环境过滤对社会构成的更大的影响。迁入种类的差异特别会影响群落集群，生物为自己和其他生物而改变生态位，因此栖息地和种类的相互影响该变量物理化学性质。这种对于群落集群的有根据的观点，也敲开了考虑群落生态学进化过程的门（13，24）（图 2）。这种观点向两个经典的生态学假设提出了挑战:（一）菌落内的成员的特点是在生态的时间尺度上是静止的，和（二）群体集合主要被