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共济失调诊治指南
遗传性共济失调 【概述】
遗传性共济失调(hereditary ataxia，HA)是一组以小脑和其联系组织为主要病损部位的慢性进行性遗传病。临床上表现为自下肢开始的缓慢进展的共济失调。病理学上变性改变除主要累及小脑外，还累及脊髓后柱、锥体系、锥体外系、脑桥核、基底节或其他脑部位，并出现相应的症状和体征。而其他解剖部位的病损则不一定出现相应的症状和体征，病理改变和临床表现的不一致性是遗传性共济失调疾病的特点之一。另外，不同家族和同一家族的不同成员之间，其病理学改变和临床表现也不尽一致，是遗传性共济失调的另一特点。
【流行病学】
HA的发病率占神经系统遗传病的10% ~15%。流行病学的资料表明,本病的发病率较低,但在很多国家和地区均有发生,不同的疾病类型其患病率在不同的国家、民族也有较大的差异。例如本组疾病中常见的类型马查多-约瑟夫病(MJD)在某些地区患病率颇高,最高的是葡萄牙所属亚速尔群岛,患病率为40. 8/10万,其中的Flores岛高达900. 0/10万,而葡萄牙本土为9. 0/10万。弗里德赖希(Friedreich)共济失调在欧洲患病率较高,在瑞士患病率为1. 0/5万,在亚洲就少见。齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubral-pallidoluysian arophy ,DRPLA)在日本多见,约占HA的1/3,但在其他国家均罕见。
我国自1958年首次报道HA以来,至2005年底共有文献100余篇,病例800多例,家系180多个,其中以小脑型共济失调最多。20世纪90年代之前的报道主要依靠临床症状为诊断依据,近年来报道的病例均是经基因诊断证实的SCA,其中以MJD最多见,占40%~50%,次之为SCA2型(SCA2)、SCA1型(SCA1), SCA 6型(SCA6)少见。这些研究引导我们重新认识这类疾病的确切分类和在我国的患病率问题。 【病因及发病机制】
HA的病因和发病机制尚未阐明, 大多有家族遗传史，呈常染色体隐性或显性遗传。某些类型与酶活性降低有关,实验证明共济失调患者丙酮酸脱氢酶的活性减至正常人的15% ~30%, Livingstone等推测小脑中线对丙酮酸氧化异常有选择性的敏感。某些类型的发病与免疫障碍有关,如共济失调毛细血管扩张症。某些类型的发病可能与病毒感染有关,如橄榄桥脑小脑萎缩。也有某些类型的发病是由于DNA修复功能缺陷所致,如着色性干皮病。另一方面,具有某些生化缺陷(脂代谢、糖代谢、蛋白质代谢、氨基酸代谢缺陷)的疾病均能产生小脑损害,表现为共济失调,这些症状与上述的经典性小脑性共济失调症状相似,可能来源于不同的突变基因。
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近年来对HA的分子发病机制的研究取得很大进展。1991年,脊髓延髓肌肉萎缩症与脆性X综合征一起作为不稳定的三核苷酸重复扩展产生突变而致病的疾病被首次报道,其后,依次发现三核苷酸重复扩展同样也是Huntington舞蹈病(HD)、SCA1、DRPLA、SCA 3型(SCA3) /MJD、SCA2、SCA 7型(SCA7)、SCA6的致病性基因突变;另一方面,在分子发病机制的研究方面,又发现了HA某些类型是由于离子通道基因突变而致病,例如Zhuchenko(1997)证实SCA6的发病是由于电压门控依赖性钙离子通道亚单位基因(CACNL1A4) 3′末端基因编码区(CAG)n三核苷酸重复序列异常扩增所致,发作性(周期性)共济失调(EA)2型(EA2)是由于钙离子通道CACL1N4基因突变引起,而EA 1型(EA1)则是钾离子通道KCNA1突变引起。国内王进等对HA患者外周血白细胞线粒体DNAA3243G、T8993G点突变检测没有发现突变。江泓等证实中国SCA患者SCA6突变率低(2. 5% ),而德国高达13.0%,美国也在5.0% ~10.0%。发热、各种感染、外伤、精神刺激等常为诱因。 【临床分类】
按照遗传方式，遗传性共济失调主要分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两个类型，前者又依临床表现分为脊髓小脑性共济失调(spinocerebrel— lar ataxia，SCA)及发作性共济失调两类疾病。
Harding(1984，1982)将不明原因的变性疾病造成的遗传性共济失调分为两大组;一组为20岁以前发病，大多是常染色体隐性遗传，称为早发性遗传性共济失调;另一组为20岁以后发病，大多是常染色体显性遗传，称为晚发性遗传性共济失调。 【临床表现】
(一)常染色体显性遗传性共济失调
本组疾病的临床分类一向复杂且混乱，但因近十多年其亚型的基因位点逐渐被确定，以此为基础进行的分类现已成为国际上统一规范的命名和分类方法。对常染色体显性遗传性小脑共济失调(autosome dominant cerebellar ataxia，ADCA)按照各亚型基因位点被定位的先后排列，称为脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)1、2、3、4、5、?型。其中SCA3最常见，在我国占SCA的48.23%。
本组疾病在发病机制的分子研究中发现有些共同特点，大多数为三核苷酸(或五核苷酸)重复序列动态突变遗传病，由于致病基因内三核苷酸重复序列拷贝数不稳定地异常扩增而致病，最常见的是CAG重复异常扩增，还有CTA、CTC等。利用PCR方法检测异常扩增的数目，是确诊各型SCA最准确有效的手段。在大多数患病家系中存在以下现象：①遗传早现(anticipation)，CAG重复数与发病年龄呈反比，一代比一代发病早(但sCA6、SCAl2、sCAl3、SCAl6遗传早现现象不明显);②代间不稳定，CAG重复数扩增有父系遗传倾向;③异常扩增的CAG重复序列有体细胞不稳定性，即染色体嵌合(somatic mosaicism，SM)现象。 Marie型 为常染色体显性遗传。病理改变主要在小脑。脊髓中以脊髓小脑前、后束损
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害明显，后索及锥体束损害较轻。本型多在成年后隐袭起病，进展缓慢，共济失调常为首发症状，表现为缓慢进展的上肢意向性震颤，共济失调性步态及构音困难，亦可有躯干性共济失调，下肢肌张力增高、腱反射活跃，病理反射阳性。少数病员伴有眼球震颤与视神经萎缩，无骨骼畸形。头颅CT或MRI检查常可见小脑萎缩。
遗传性痉挛截瘫 多数呈常染色体显性遗传，但也有呈常染色体隐性遗传或性连隐性遗传。主要病理改变为脊髓锥体束严重变性。大多在儿童起病，男性多见，主要表现为逐渐进展的下肢痉挛性瘫痪。早期症状为行走时双腿僵硬，不灵活、肌力减弱。由于下肢伸肌张力增高呈剪刀步态。膝、跟腱反射活跃，病理征阳性。感觉多无障碍。多数有弓形足，但不如Friedreich共济失调症明显。有时伴有眼球震颤和脊柱侧凸。疾病缓慢进展，以后双上肢也受影响。如累及延髓支配肌群时可出现构音障碍，吞咽困难。晚期括约肌功能也发生轻度障碍。
各型SCA的主要诊断根据：①慢性进行性小脑性共济失调，合并其他神经系统症状对分型诊断有价值;②阳性遗传家族史;③基因诊断。大多数SCA在MRI显示小脑、脑干和脊髓轻度(少数为中度)萎缩，可与外伤、感染、血管病变、肿瘤以及副肿瘤综合征造成的小脑性共济失调相鉴别。进行EMG、神经传导速度、脑干诱发电位等检查，有助于鉴别由其他原因如酒精中毒、农药中毒、重金属中毒和糖尿病所引起的共济失调。
MJD与SCA3的基因位点及蛋白相同，故称为MJD/SCA3，我国较多见。患者主要是步态和肢体共济失调，讷吃和进行性眼肌麻痹;和发病年龄有关的临床表现包括：锥体束征，肌紧张不全，肌强直，肌萎缩，面和舌肌肌束震颤一眼睑后缩和突眼。 (二)发作性或阵发性共济失调(episodk：or paroxysmal ata：xia，EA)
发作性共济失调一词只指非代谢性疾病而言，即那些以发作性小脑功能障碍为主要临床表现，发作间隙期无或只有极轻微的固定性或进行性神经系统功能障碍。常见的发作性共济失调有3个亚型，详见表3—3。
(三)常染色体隐性遗传性共济失调[以少年脊髓型遗传共济失调(Friedreich ataxia)为例]
本病在亚洲及我国均不多见。为常染色体隐性遗传病，亦有显性遗传。基因定位于9q13～21.1，大多数患者X25具有1号内含子中不稳定的(GAA)三核苷酸动态扩增。病理改变可见整个脊髓发育细小，以胸段最重。主要病变在脊髓后索、脊髓小脑束和锥体束(表3—4)。多在20岁前发病，进展缓慢。最初症状为双下肢共济失调，首发症状多为走路不稳，步态蹒跚，易跌倒，奔跑困难，站立时双足分得很宽，身体向两侧摇晃，可逐渐出现双手笨拙，讲话含糊不清，眩晕。约30%以下有智能障碍。因后索受损故闭目时症状加重，昂白征阳性，检查可见闭目难立征阳性，以后双上肢也可出现共济失调，但症状较下肢轻。查体发现双下肢深感觉消失，跟膝反射消失，锥体束受累明显时，也可腱反射活跃，晚期出现Babinski征。
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多数病人有眼球震颤，部分有视神经萎缩及智力减退，疾病早期也可有心电图异常，且部分患者可出现心脏扩大及心律失常等。本病常伴有骨骼畸形，如脊柱后侧凸，弓形足、马蹄内翻足等。
1.2/3的患者伴有骨骼畸形，如脊柱侧弯、弓形足。
2.几乎所有的患者均发生肥厚型心肌病，可有心绞痛发作、充血性心功能不全，少数可因心律失常而猝死。晚期可因继发性心力衰竭死亡。
此外，10%～19%的患者伴发糖尿病，还可有白内障、视神经萎缩、眼球震颤、肌萎缩、听力下降、出汗异常、排尿困难或阳痿。
本病尚有下列两种不典型型：①迟发型Frledreich共济失调(1ate onset：Friedreictl ata：xia，LOFA)：30岁左右或其后起病，病程进展慢，病情较轻，心脏受累也较轻，少见骨骼畸形。②腱反射存在的Fr：iedreictl共济失调(Friedreicl-1 ataxia with retained reflex，FARR)：15岁前起病，膝踝反射存在，早期出现肥厚型心肌病，死亡率较高。
【诊断要点】
(一)诊断
HA的诊断主要依据两个共同特征,一是缓慢发生(少数是急性发作或间歇发生)和发展的对称性共济失调, 以共济失调为主征，合并不同的神经系统症状以及神经系统以外症状，是诊断不同类型疾病的主要依据;二是遗传家族史。诊断HA的一般顺序是:首先确认患者的主要特征是共济失调并收集家族史资料,其次排除非遗传性病因,并检测有无特定的生化异常,最后做基因学检测。具体的诊断顺序:
(1)确认共济失调综合征并确定遗传特点:典型病例表现为进行性步行困难,伴笨拙、语言障碍或视觉障碍。眼震、吟诗样语言、辨距不良、震颤和步态共济失调等是主要的小脑体征,并常伴痴呆、锥体束征及脊髓、周围神经体征。根据临床表现确定为进行性共济失调后应详细收集家族史,根据家族遗传特点确定遗传类型。
(2)排除非遗传性病因:很多神经系统获得性疾病能导致进行性平衡障碍,无家族史可鉴别,常见病因,如多发性硬化、多发性脑梗死、酒精性小脑变性、小脑肿瘤、肿瘤或感染浸润基底脑膜、副肿瘤综合征和甲状腺功能低下等。某些疾病,象HA一样缓慢进展、小脑萎缩,但不遗传,被称为“散发性共济失调”,已确认部分患者有基因突变,一些伴锥体外系和自主神经功能缺陷的属于多系统萎缩,另一些患者可能有免疫学基础,如与谷氨酸脱羧酶和醇溶朊抗体(antigliadin antibodies)相关。
(3)确定特殊的生化异常:某些HA患者伴特异的生化异常,如果生化诊断比突变分析容易或治疗试验可行,则首选生化检查。
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(4)确定特异基因型:很多HA无特殊的生化异常,运用分子生物学技术进行突变分析和连锁分析是确诊的惟一手段,这依赖于详尽的临床资料所提供的线索。
在诊断HA时,除共济失调这个主要体征外,还需根据伴随症状和体征、发病年龄、遗传方式、辅助检查等进行判断。一些实验室检查有助于诊断和排除诊断，如头颅MRI、CT、诱发电位、肌电图、脑电图等，MRI除常规检查脑部以外，如为脊髓型应检测脊髓。根据不同的伴随症状可采用一些特殊检查，如AFP检测、血乳酸检测、染色体检查、肌活检(破碎红纤维)、糖耐量、甲状腺素测定等。遗传性共济失调的确诊和分型的唯一手段是基因诊断。 CT扫描表现有小脑、脑干、大脑皮质和/或白质萎缩、基底节钙化,增强CT扫描无增强效应。以小脑萎缩最常见,脑干萎缩次之,这与本病的病理改变主要在小脑和脑干等部位相一致。由于小脑、脑干等处的神经细胞消失,神经纤维脱髓鞘,轴索变性引起脑组织萎缩。HA的CT扫描小脑萎缩征象以小脑蚓部萎缩比例最高,其次是小脑上池扩大,此外,还显示有大脑萎缩。伴有智力障碍的HA患者大脑萎缩的阳性率高。Pedersen认为小脑、脑干萎缩的程度与临床症状、体征呈平行关系,且CT扫描异常率与病程有关。病程越长,异常率越高,但也有个别患者病程长、病情重,而CT扫描正常。CT扫描可发现小脑、脑干萎缩征象,有助于HA的诊断,特别是对散发型病例。但也有部分患者CT扫描未见异常,提示CT扫描正常也不能除外HA的诊断。而核磁共振成像(MRI)对小脑、脑干显示更为清晰,如有条件,本病患者宜选择性做MRI扫描。肌电图、神经传导速度、视觉诱发电位(VEP)、听觉诱发电位及体感诱发电位可以帮助诊断及鉴别因其他疾病引起的共济失调,如各种农药中毒、酒精中毒及一些重金属中毒和糖尿病等。 (二)鉴别诊断
遗传性共济失调的诊断需排除其他以小脑性共济失调为主要症状的疾病，如多发性硬化、多系统萎缩、Dandy—Walke综合征、Arno1d一Chiari先天畸形等。获得性共济失调的病因有外伤、感染、血管性肿瘤、小脑变性，代谢性障碍如低血钠、甲状腺功能低下。慢性中毒如抗癫痫药物及其他理化因素。 1、脊髓亚急性联合变性
缓慢起病，后索及锥体束同时受累，出现深感觉障碍，共济失调，痉挛性截瘫及肢体远端的感觉异常等。但无弓形足及脊柱后侧凸畸形。常伴有胃酸缺乏及血清中维生素B12含量减少以及恶性贫血等。 2、多发性硬化
病灶多发，可有脊髓、小脑变性，出现小脑性共济失调及锥体束征，但病程常有缓解和复发。脑脊液中免疫球蛋白增高。 3、小脑肿瘤
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