绿色化学综述
聚乙二醇（PEG）中杂环化合物合成进展
摘要 随着化学的迅速发展, 兼容固相合成和溶液相合成优点的液相合成方法已成为实现组合化学的一条重要途径. 近年来聚乙二醇为可溶性聚合物载体支载的杂环化合物库的研究,成其今后的发展方向.
关键词 绿色化学;聚乙二醇; 合成; 杂环化合物; 液相合成；PEG前药；三唑化合物的合成
Abstracts Along with the rapid development of chemistry, compatible with solid phase synthesis and solution phase synthesis the advantages of liquid phase synthesis method has become realize combinatorial chemistry is an important route. In recent years polyethylene glycol for soluble polymer carrier a load of heterocyclic compound library research, into its future development direction.
Keywords Green Chemistry;poly(ethylene glycol); synthesis; heterocycle; liquid phase synthesis; synthesis of triazole compounds
绿色化学即用化学的技术和方法去减少或停止那些对人类健康、社区安全、生态环境有害的原料、催化剂、溶剂和试剂、产物、副产物等的使用与产生使污染消除在生产的源头, 使对环境友好。它新型交叉学科，是治本、治根, 是从根本上消除污染的对策。
聚乙二醇，即PEG，因价廉易得, 成为众多可溶性聚合物载体中应用最为广泛的一种.分子量在2000 至6000 的聚乙二醇是目前液相合成中最常用的可溶性聚合物载体. 这种可溶性聚合物可以溶解在二甲基亚砜、二氯甲烷/三氯甲烷、苯/甲苯、乙腈、水和甲醇中。
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一 聚乙二醇支载的杂环化合物库的液相合成
1.1 四元杂环化合物库的合成
Cozzi 小组首次液相合成了一个β-内酰胺的化合物库（图1）. 他们首先用丁二酸酐修饰PEG 的连接基团, 引进了新的反应基团芳胺, 芳胺与各种醛反应获得了 PEG 支载的亚胺,, 然后跟多种烯酮发生Staudinger[2＋2]环加成反应, 经温和的酸性或碱性条件可以顺利实现从聚合物上解离, 最后得到13 种顺反异构的β-内酰胺. Cozzi 小组继续用另一种修饰的PEG 基团, 跟旋光活性的醛反应得到了PEG支载的手性亚胺, 再经Staudinger [2＋2]环加成反应, 最后,用硝酸铈铵(CAN)把产物从聚合物上解离, 得到氮无取代的β-内酰胺, 并确定了顺反产物的绝对构型（图2）。例如下：
图1
图2
1.2 五元杂环化合物库的合成
烯和炔的1,3-偶极环加成反应是构建五元杂环的重要方法, 溶液相和固相1,3-偶极环加成反应都有很多报道. Norris 等首次报道了PEG 支载的1,3-偶极环加成反应（下图）. 修饰的PEG支载的端炔与各种单糖类衍生的叠氮化合物可顺利地进行环加成反应, 在热乙醇中用硼氢化钠还原酯基可以从PEG 上解离获得良好产率的区域异构的三氮唑产物。
在微波作用下Fmoc 保护的各种氨基酸偶联到PEG，脱去Fmoc 保护基后,
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可与不同异硫氰酸酯反应生成硫脲衍生物, 最后通过碱作用的同步关环和切割, 获得预期的目标产物, 实验过程简洁高速.
1.3 六元杂环化合物库的合成
Tidwell 等报道了4-吡啶酮库的液相合成法（下图）。PEG 支载的乙酰乙酸酯用原甲酸三甲酯跟各种胺反应给出烯胺, 进一步与二噁烯酮缩合关环得到4-吡啶酮衍生物.
PEG 支载的苯甲醛在三氟乙酸催化下可以一锅法跟芳胺和二氢呋喃或二氢吡喃发生Aza-Diels-Alder 反应, 然后用DDQ 氧化,最后从聚合物切割得到呋喃或吡喃并喹啉衍生物.
1.4 七元杂环化合物库的合成
Reiser等在PEG支载体上采用“裂分法”完成了α-氨基醇与醛的环合反应, 以良好的产率生成了1,4-氧氮杂-7-酮产物（下图）。
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二PEG前药
聚乙二醇与药物分子连接的方式大致可分为两种:永久键合和非永久键合。非永久键合,即PEG通过化学键与药物分子间形成“不稳定的结合”,该类复合物往往需要在一定的pH值或某些特定的酶存在的条件下,水解释放出原游离药物后才能有效发挥疗效;后者即为目前所述的PEG前药。
2?1 PEG2多肽/蛋白质前药
治疗药物主要以化学药物为主,近年来,随着生技术的飞速发展,药物研究又拓展了众多新的研究领域,如多肽、蛋白质、核酸类药物等。其中尤以前两者较为成熟,至2003年,美国已批准80多个多肽/蛋白药物进入市场, 350多个已用于临床试验,占该年全部临床试验药物的1/3左右
2?2 PEG2有机小分子前药
目前, PEG主要集中用于在负载抗癌有机小分子药物方面的研究,如紫杉醇、喜树碱、多柔比星等。经PEG修饰后,其水溶性、体内循环半衰期、不良反应等均得到了极大的改善,而且所形成的大分子复合物可因增强渗透和保留效应,对肿瘤组织起到被动靶向作用
2?3 PEG2核酸前药
核酸基因治疗目标尽管选择性高、疗效确切,相对传统意义上的药物治疗有不可比拟的优势但由于体内外存在大量核酸酶,核酸很容易被降解,加上相对分子质量小,易被肾小球滤过而清除,因此如同大分子蛋白一样存在体内循环半衰期短等缺点。此外,核酸自身水溶性差,呈负电性很难进入细胞内部发挥作用。
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2?4 药物分子
有些药物分子没有像羟基、羧基、氨基、巯基等活性基团,因此,在前药合成之前必须对这些药物进行适当修饰,引入某些上述活性基团。相反,有些药物则由于活性官能团
2?5 PEG载体
PEG作为前药载体,对前药的药动学性质起着决定性的作用PEG自身倾向于在肌肉、皮肤、骨骼和肝脏等组织富集(与分子大小基本无关),因此可以改变药物在体内的组织分布。大分子PEG药物可以透过进入病变组织。PEG药物便可通过被动靶向作用增加药物在病变组织的分布,增强疗效。
2.6存在的问题
PEG前药主要通过EPR效应增强对病变组织的靶向作用,但靶向性不强,因此,非常有必要对其进一步结构修饰以增强其疗效。主要方法是在PEG游离端,通过一个双异官能团与靶组织的特异性配体相连,然后通过受体介导的内吞作用增强疗效。另外, PEG两端只有两个活性游离羟基,因此其载药量低。
三 PEG支载的试剂和催化剂
可溶性聚合物支载的催化剂和试剂, 可使反应在均相条件下进行, 以克服固相反应的不足.
3.1 催化剂
经比较, PEG支载时催化效果最好.Bolm等用金鸡纳- 哒嗪- PEG作配体, 反应时间短, 化学和光学产率均有所提高.Wipf等制备了PEG支载的Burgess试剂, 用它合成恶唑啉和噻唑啉的产率是使用标准Burgess试剂的2~3倍.Grinberg等用PEG与二溴亚砜反应后, 再与叔胺和叔膦作用得到支载的季胺和季膦盐, 用作相转移催化剂,具有良好的催化效果.
3.2 氧化剂和还原剂
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