第十一章 细胞信号
众所周知，多细胞生物体由不同种类特化的数以亿计的细胞组成。在这个繁忙而有序的细胞社会里，各种细胞既要明确分工，又要保持相互协调。应该指出，细胞间的这种协调作用从多细胞生物体存在的那一天起就已经存在了。但直到20世纪70年代中期，即人类社会的通讯技术产生多年以后，人们才开始真正意识到生物体内要想保证细胞间的相互影响和协调一致，同样需要有信号的传输或信息的交流，由此产生了细胞通讯（细胞信号）这一概念。进一步的研究发现，细胞通讯与人类社会的通讯有异曲同工之妙：由发射方(各种信号产生细胞)发出信号，接收方(靶细胞)通过特殊的机制识别并接收信号后，做出相关应答(产生各种生理效应)。本章将对这个过程中的细节问题加以详述。 11．1 细胞间信号 11．1．1 细胞间通讯类型
生物体的生长、发育、分化、各种组织器官的形成、组织的维持以及它们各种生理活动的协调，都需要有高精确度、高效率的胞间通讯机制，否则生物体内众多的细胞将对自己的去向感到无所适从。细胞通讯（cell communication）是指：生物有机体为达到功能上的协调统一而建立的细胞间的信息交流，从而使之成为生命的统一体，以便对多变的外界环境做出综合性的反应。细胞主要通过两种方式完成这种信号传递：细胞间（或细胞与基质间）的直接接触通讯（图11-1-A、B）；不依赖于细胞接触的通讯（分泌化学信号）（图11-1-C）。
图11-1 细胞间的信号分子传递方式
A.结合信号分子的信号传递；B.间隙连接中的信号传递；C.分泌信号分子的信号传递(引自B.Albert,等)
11．1．1．1 胞间的直接接触
通过胞间的直接接触完成信号传递又可分为两种类型：
⑴膜表面分子接触信号传递 是指细胞通过其表面信号分子（受体）与另一细胞表面的信号分子（配体）选择性地相互作用，最终产生细胞应答的过程，即细胞识别（cell recognition）。此类信号传递的特点是信号分子结合在细胞质膜上，通过细胞间的直接接触将信号传递给靶细胞。细胞识别及粘合的工作与此有关。细胞的识别与粘合无论对于单细胞生
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物的摄食、性行为等，还是对于多细胞生物的精卵结合，胚胎分化发育、形态发生以及免疫细胞的增殖与分化等都有重要的意义。
由于细胞质膜上结合的信号分子与其它一些胞外分子没有明显的界限，而且要把质膜结合分子从膜上溶解下来纯化，在技术上也有相当大的难度，对于这种类型的信号传递至今了解还不够深入。
⑵细胞间隙连接（gap junction） 是细胞间接触通讯的另一种方式。两个相邻的细胞以连接子(connexon）相联系。连接子中央为直径1.5 nm 的亲水性孔道。允许小分子物质如Ca2+、cAMP等通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应，如可兴奋细胞的电偶联现象。这种联接方式在动物细胞中是非常普遍存在的。植物细胞则是在相邻细胞间形成胞间连丝，这一结构不仅为细胞间小分子信号通过提供了连接通路，在某些情况下，大分子也可以通过（详见第十章有关通讯连接部分及植物细胞粘着和胞间连丝部分）。 11．1．1．2 分泌化学信号
细胞通过分泌化学信号进行细胞间的相互通讯，这种信号传递方式是胞间通讯的最主要途径。外界刺激、其它细胞产生的刺激及高等动物中神经刺激都可以引起分泌细胞、神经细胞末梢等分泌化学信号到胞外，通过长短不同距离的传输到达靶细胞，完成胞间通讯。根据化学信号分子的传递方式，可将这类胞间通讯分为以下4种（图11-2）：
图11-2 通过分泌信号分子进行胞间通讯的几种方式
A.自分泌信号传递；B.旁分泌信号传递；C.内分泌信号传递；D.神经细胞的化学突触传递(引自B.Albert,等)
⑴自分泌信号传递(autocrine signaling) (图11-2A)
细胞分泌的信号分子结合到自身（同一或相邻的同一类细胞）的受体上引起反应。例如，在发育过程中，一个细胞一旦进入特定的分化途径，它就可能会产生自分泌信号，确保细胞按照确定的方向分化。它的这种自制作用也会影响到周围的同一类细胞，使之产生相同的自分泌信号，进而相互作用，彼此促进，朝着相同的方向分化。这一反应在脊椎动物对外界抗
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原的反应中体现得尤为明显。比如，当有抗原刺激时，某一类型的T淋巴细胞会通过合成促进自身增殖的化学信号，进而增加致敏T淋巴细胞的数量，提高其对抗原的免疫力。
⑵旁分泌信号传递（paracrine signaling）(图11-2B)
信号细胞分泌局部化学递质到细胞外基质中，作为信号分子作用于环境中邻近的靶细胞。这种局部化学递质，如结缔组织中肥大细胞分泌的组胺和嗜伊红趋化因子等。组胺存贮于肥大细胞的分泌小泡内，在受损伤，局部感染和免疫反应时，组胺很快被释放，引起血管扩张。需要指出的是，旁分泌信号只能传递到与信号细胞相邻近的靶细胞，信号分子不能扩散很远，因此它们的信息常常迅速被邻近细胞获取，随后信号分子被胞外基质中的有关酶所分解。
⑶内分泌信号传递(endocrine signaling) (图11-2C)
由内分泌细胞分泌信号分子（激素）到血液中，信号分子随血液到达广泛分布在身体各个部位的靶细胞。
⑷通过化学突触传递神经信号（neuronal signaling）(图11-2D)
这是神经元之间、神经元与靶细胞之间特有的一种信号传递方式。信号分子，如神经递质（乙酰胆碱）、神经肽等由突触前膜释放，经突触间隙扩散到突触后膜，作用于特定的靶细胞。
神经细胞和内分泌细胞都参与调控动物体内各类细胞的活动，但它们有着不同的特点（图11-3）：内分泌细胞分泌出多种激素，通过血液传递到靶细胞，靶细胞通过膜上或胞内的特异性受体与信号分子结合，由此保证了特异性。在突触传递中，特异性决定于神经细胞与靶细胞的特异性接触，通常一种神经细胞释放的神经递质只对与它相接触的靶细胞作用（少数除外）。不同的内分泌细胞常常产生不同的激素，但许多神经细胞却能使用相同的神经递质。
A. B.
图11-3 内分泌信号传递与化学突触信号传递的区别（引自B.Albert,等） 不同种类内分泌细胞产生不同种类激素,通过血液传递到靶细胞,靶细胞通过膜上或胞内的特异性受体与不同种类的信号分子结合，进而保证特异性。
不同种类的神经细胞能够产生相同的神经递质，相同的神经递质通过不同种类的神经元与其特异的靶细胞接触，进而保证特异性。
另外，内分泌信号传递和化学突触信号传递同为高等动物两个主要的胞间通讯方式，前一种方式依赖于扩散和血液流动，其速度相对较慢，但后效深远，影响面广；后一种方式则依赖于特殊的神经元结构，传递信息较为迅速准确，电脉冲的传播速度可高达100m/s，而
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且神经递质一旦从神经末梢释放出来，扩散不到100nm就到达靶细胞，这一过程不超过1ms。内分泌与突触信号传递的另一个差异是激素进入血液或体液后被高倍稀释，所以信号分子能以非常低的浓度发挥作用。神经递质则稀释得很少，它们到达靶细胞时仍有较高浓度，有的可达到5.0 × 10-4 mol/L，与此相一致的是神经递质受体与配体的亲和力较低，神经递质能迅速从受体上分离下来，终断信号反应。 11．1．2 化学信号分子的类型和特性
生物细胞所接受的信号有多种多样。从这些信号的自然性质来说，可以分为①物理信号，包括光，热，紫外线，X-射线，电流等；②化学信号，是生物体内一类特殊的化学物质，在体内既不作为营养物质，又不作为能源和结构物质，其主要功能是在细胞间和细胞内传递信息。化学信号是有机体内细胞间通讯中最广泛应用的一类。
生物有机体内已鉴定的可以作为配体的化学信号有几百种之多，这些信号分子结构复杂，包括蛋白质、多肽、氨基酸衍生物、核苷酸、类固醇、脂肪酸衍生物及可溶性的气体小分子（表11-1）。
表11-1 一些信号分子举例
信号分子 合成或分泌位点 化学性质 生理功能 激素
肾上腺素 肾上腺 酪氨酸衍生物 提高血压、心律、增强代谢
皮质醇 肾上腺 类固醇 在大多数组织中影响蛋白、糖、脂代谢 雌二醇 卵巢 类固醇 诱导和维持雌性第二性征
胰高血糖素 胰α细胞 肽 肝、脂肪细胞中刺激葡萄糖合成、糖原断裂、脂断裂 胰岛素 胰β细胞 蛋白质 刺激肝细胞等葡萄糖吸收、蛋白质及脂的合成 睾酮 睾丸 类固醇 诱导和维持雄性第二性征 甲状腺素 甲状腺 酪氨酸衍生物 刺激多种类型细胞的代谢
局部介质
表皮生长因子 多种细胞 蛋白质 刺激表皮和多种其他类型细胞的增殖
（EGF）
血小板生长因子 多种细胞 蛋白质 刺激多种类型细胞增殖 （PDGF） (包括血小板)
神经生长因子 各种神经组织 蛋白质 帮助某些神经元的生存，促进这些神经元轴突的 （NGF） 生长
组胺 肥大细胞 组氨酸的衍生物 引起血管扩张渗漏，引起炎症
一氧化氮 神经细胞、 可溶性气体 引起平滑肌松弛，调节神经细胞的活性 （NO） 血管内皮细胞
神经递质
乙酰胆碱 神经末梢 胆碱衍生物 在许多神经肌突触和中央神经肌肉系统产生兴奋的
神经递质
γ-氨基丁酸 神经末梢 谷氨酸衍生物 中枢神经系统中存在的抑制性神经递质 （GABA）
接触依赖性信号分子
Delta(δ) 预定神经元、其 跨膜蛋白 抑制相邻细胞以与信号细胞相同的方式分化
他各种胚胎细胞
作用方式上，绝大多数信号分子都需要与靶细胞上的受体结合，才能完成信息传递。由于受体存在于靶细胞上的位置不同，信号分子与受体结合又存在特异性，根据这一特性可将信号分子分为两类：与细胞表面的受体结合的信号分子和与细胞内受体结合的信号分子。进一步的研究发现，这种分类方式与它们的作用机制相关。
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11．1．2．1 化学信号分子的类型
研究发现，与胞内受体结合的信号分子首先要穿越细胞膜进入胞内，所以它们通常是小的疏水性分子（或亲脂性信号分子），主要种类有甾类激素，甲状腺激素、维生素D3、维甲酸等。这些信号分子在化学结构上和功能上虽有很大差别，却以相似的机制发挥作用，即直接穿过靶细胞膜并结合在胞内受体蛋白上，形成配体-受体复合物，将受体激活，然后直接调控特定基因转录。具体的作用机制在本章第三节中还有详述。
另一类可以穿越靶细胞膜的信号分子为气体信号分子。与亲脂性信号分子不同的是，气体信号分子进入靶细胞不是与相关受体结合而是直接改变靶酶活性。20世纪80年代后期，R.Furchgott等三位美国科学家发现和证实一氧化氮（nitric oxide,NO）在生物体内是一种重要的信号分子，由于NO是迄今在体内发现的第一个气体性信号分子，它能进入细胞直接激活效应酶，参与体内众多的生理病理过程，因而成为人们所关注的\明星分子\（star molecule）。R.Furchgott 等也因此获得1998年的诺贝尔医学和生理学奖。气体性信号分子除了NO外还有CO、植物体内的乙烯，它们都可作为信号传递者，由一个细胞产生，穿透细胞质膜进入其他细胞，作为细胞内信使调节靶细胞功能。
另有一大类信号分子，本身具有亲水性，因而不能直接穿过细胞膜，仅能与靶细胞表面的受体结合。这类信号分子包括神经递质、生长因子、细胞因子、局部化学递质和水溶性激素（亲水性信号分子）。水溶性信号分子与细胞表面受体结合后，需要向胞内传递信息才能引起细胞的反应。这种表面受体通过一定的机制将外部信息转为内部信号的过程，称为信号转导(signal transduction)。细胞有两种信号转导途径：①受体自身具有酶的活性或自身即为配体门通道，当信号分子与之结合后，受体即完成自身的酶活性或打开/关闭离子通道。②与连接 G 蛋白（GTP 结合蛋白）的非酶活性的受体结合，G 蛋白再将此信号传递给胞内的其他信号分子，也即此类信号传递需要胞内信使（如cAMP）的“转接作用”。因此胞外的信号分子又被称为第一信使 (primary messenger) ，而cAMP这样的胞内信号分子被称为第二信使 (secondary messenger) 。目前公认的第二信使除环腺苷酸（cAMP）外，还包括环鸟苷酸 (cGMP) ，环 ADP 核糖 (cADPR)， 肌醇三磷酸（IP3），二酰基甘油（ DAG ）及钙离子 (Ca2+) 等。部分材料上又把 Ca2+称为第三信使，原因是在某些信号途径中，它的释放有赖于第二信使。正因为有了第二信使对于胞外信号的这种转换与放大，进入血液中的水溶性激素及局部化学介质和神经递质等第一信使，才得以在进入到细胞基质完成使命后几分钟甚至几秒或几毫秒内即被清除掉。第二信使在细胞信号转导中起重要作用，它们能够激活级联系统中酶的活性以及非酶蛋白的活性，进而调节细胞代谢，控制其增殖、分化和生存，并参与基因转录的调节。
在此还应指出，根据信号分子溶解性区分它的作用机制不是绝对的。研究中发现了个别情况，比如，大的亲脂性信号分子不能穿过质膜，它们同亲水性信号分子一样与细胞表面的受体结合，引起细胞反应，如前列腺素。 11．1．2．2化学信号分子的特性
⑴ 信号分子的可移动性
作为一个有效的、可传递信息的信号分子，首先要求它产生之后容易转移到作用靶位，因此一般来说信号分子都是小分子物质而且可溶性较好，易于扩散。细胞外的信号分子虽然有的可借助于血液等的传递途径，分子质量稍大些，但其中的蛋白质类大多为小肽，大的不
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