神经退行性疾病
---主要讲述阿尔茨海默病
神经退行性疾病
是一组以原发性神经元变性为基础的慢性、进行性的神经系统疾病。该类疾病主要包括: 1. 阿尔茨海默氏病( AD)、 2. 帕金森病(PD)、
3. Huntington舞蹈病(HD)、
4. 肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、等.
阿尔茨海默病
是最常见的神经系统退行性疾病, 又称老年痴呆症。其发病率较高，在65岁以上的人群中为5%，而在75岁以上则可达20%。其主要特征是记忆丧失, 认知缺陷并伴有不同程度的语言障碍和性格改变. AD是一种多因异质性疾病, 目前得到认同的病因包括基因异常, 代谢失调, 病毒感染和环境因素(应激，颅脑外伤, 毒素)等. AD发病中涉及细胞骨架蛋白异常修饰(如tau蛋白), Aβ沉积等病理过程, 最终的脑病理特征是大量神经原纤维缠结( NFT)及大量淀粉样蛋白斑块.
AD related proteins/peptide 主要有以下几种:
1. APP —淀粉样肽前体蛋白 2. Aβ----- 淀粉样肽β
3. Tau蛋白 ----微管相关蛋白或微管稳定蛋白 4. 载脂蛋白E4 5. 早老素-1
Aβ产生的主要过程及其主要致病机理 Aβ是AD的主要致病相关多肽，它是由其前体蛋白APP经细胞内γ-分泌酶和β-分泌酶的切割后所产生的42肽片段。该片段可被分泌至神经细胞外，在脑组织中大量聚集而形成Aβ沉积，最终产生大量淀粉样蛋白斑 。Aβ沉积可通过阻碍神经元间的突触联系及干扰神经元内线粒体的正常功能等使大脑的功能受损，导致记忆丧失和认知缺陷等.
Tau (microtubule associated protein, tau蛋白) 异常磷酸化tau蛋白积聚，甚至形成神经元纤维缠结是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的特征性病理改变之一，其基因位于１７号染色体，tau基因突变对AD病有重要影响。
Tau蛋白异常磷酸化的主要致病机理
Tau 蛋白为脑中神经元内的微管稳定蛋白，在轴突的神经微管间起保持其挺直并平行排列。在AD病患者脑神经元内，tau蛋白或其突变体被异常磷酸化，使微管解聚。异常磷酸化的tau蛋白可积聚而形成神经元（内的）纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)，导致轴
突衰亡从而阻碍了神经元内正常的信息流动。NFT为AD病的特征性病理改变之一。
ApoE 亚型在AD中的不同作用
ApoE的脂质复合物可与Aβ结合，通过ApoE受体介导的胞吞作用或通过跨越血脑屏障将脑内的Aβ清除。
脂复合的（lipidated） apoE 与 Aβ的结合强度为： apoE2 > apoE3 ? apoE4
意味着apoE2 和 apoE3 亚型较apoE4 利于Aβ的清除。 此外，apoE4亚型对Aβ单体聚合形成脑内斑块有促进作用。
帕金森病（PD）
基底神经节（basal ganglia）的组成
帕金森病又名震颤麻痹，是一种常见的神经系统的进行性变性疾病。主要影响中老年人，多在60岁以后发病。病变部位在锥体外系的黑质多巴胺能神经元。以运动减少、肌强直、震颤和姿势障碍为临床特征。
帕金森病病因、发病机制
心脏去甲肾上腺素能神经末梢减少——PD另一重要特征
（自主）交感神经功能的异常：即PD病人非运动相关的异常表象，如： 起立性低血压，及其导致头晕或昏厥。为部分PD病人的伴随现象。
PD典型病理特点为：
进行性黑质含黑色素多巴胺(DA)能神经元大量丧失。
细胞浆内出现噬酸性包涵体-路易小体。其中有α-突触核蛋白沉积。
生化病理：
脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路
该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA)，再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DA，DA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞
帕金森病相关基因与蛋白
1.parkin 基因所产生的蛋白质称为帕金蛋白 2.a-突触核蛋白
3.它们的基因突变体与家族性帕金森病相关
PD病基底神经节病理机制
1.DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡
2.净效应是增加纹状体GABA释放
临床表现– 1. 静止性震颤，2．肌强直， 3.运动迟缓，4．姿势步态异常
辅助检查： 1、CSF（脑脊液）中高香草酸（ HVA ）减少，尿中高香草酸减少 2、CT、MRI无特异性改变，部分病例呈脑萎缩 3、PET（正电子发射断层扫描）
（1）PD患者脑血流量减少，用L-dopa后增加10~80%
（2）用静脉注射18氟多巴后进行PET检查，发现PD患者的壳核和尾 尾状核的摄取量比对照组低35%
诊断：主要根据临床表现，具有静止性震颤、肌强直、运动迟缓，姿势反射障
碍，这四项中的三项临床即可确诊，由一侧起病，对左旋多巴反应良好CSF中DA及HVA减少，PET检查壳核及尾状核放射性浓聚减少，则进一步支持本病的诊断。
化学感受器
定义
化学感受器多分布在鼻腔和口腔粘膜、舌部、眼结合膜、生殖器官粘膜、内脏壁、血管周围以及神经系统某些部位
味觉感受器基本生理特性
味觉(gustation):通过味觉感受器直接与环境中的化学物质作用而产生的神经
信号
味质(tastants):人类能辨别的基本味觉刺激物质(酸、甜、苦、咸和umami—鲜美
阈值(thresholds)：能够引起味觉的刺激物最低浓度 氯化钠、蔗糖味觉阈值高 阿托品等苦味物质阈值低
阈值有个体差异性并随年龄增长而升高
影响味觉的因素
1、温度：温度对味觉的影响表现在味阈值的变化上 各种味道的阈值会随温度的变化而变化，这种变化在一定范围内是有规律的： 甜味：17-37℃逐渐下降，超过37 ℃又回升(甜味最佳味觉在35-50 ℃) 咸味和苦味：17 - 42 ℃升高(苦味的最佳味觉在10 ℃) 酸味：变化不大
2、介质：
介质的粘度会影响呈味物质扩散至味觉细胞的速度，介质的性质会降低呈味物质的可溶
性或抑制其有效成分的扩散。
如，四种基本味的呈味物质处于水溶液中时，最容易辨别；处于泡沫状、胶体状介质时不易辨别。
3、身体状态 (1）疾病
缺乏维生素A时，会表现对苦味的厌恶，若维生素A缺乏症持续下去，则对咸味也拒绝接受。
味觉突变与疾病
口苦: 肝热，伴有右肋饱胀，可能是肝病或胆石症 口甜：脾热，伴有口渴、多尿、多食，是否有糖尿病
口咸：由肾液上泛引起，伴有小便多、夜尿多等,就应考虑肾气虚的可能,
口酸：是肝气上溢的征兆, 如有乏力、脉弱、情绪低落等表现, 可能是肝郁脾虚 突然失味: 老年人突然味觉丧失, 可能是脑梗先兆味盲是一种先天变异，苦味盲者感受不到苦味
（2）饮食时间和睡眠
人处于饥饿状态下会提高味觉敏感性，但是对于喜好却几乎没有影响。 实验表明，四种基本味的敏感性在上午11：30达到最高。
睡眠状况对咸味和甜味感觉影响不大，但是睡眠不足会使酸味的味阈值明显提高即敏感性下降。
（3）年龄
青年人的感觉敏锐方面高于老年人，原因：一方面是年龄增长到一定程度后，
舌 乳头上的味蕾数目减少；另一方面，老年人自身所患的疾病也会阻碍对味道感觉的敏感性。
乳头上真正感受味觉作用的是味蕾(taste－buds)，味蕾中的味感受器细胞能感应化学刺激，将刺激转换成电信号输送往大脑。
味蕾的数量与年龄有关。胎儿几个月就有味蕾，味蕾在哺乳期最多，以后逐渐减少、退化。
味感受器细胞和神经纤维反应特性: 产生条件:去极化足够大 结果:产生动作电位
影响:电压门控性钙通道开放，Ca2+进入细胞质，引发递质释放。使突触后感觉神经纤维兴奋,发放动作电位,然后将味觉信息传入脑干.
味觉传导的主要途径:
味觉刺激物直接通过离子通道（酸、咸） 结合并且阻塞离子通道（酸、苦） 结合并且开放离子通道（甜、鲜）
结合于G蛋白结合的膜受体激活第二信使系统，导致离子通道开放或关闭（甜、苦） 咸味
□ 盐的味觉由钠离子引起
□ 咸味敏感味觉细胞具有一种氨氯吡咪敏感的钠离子通道 □ 不同于电压门控钠通道，对电压不敏感，处于开放状态 □ 通过膜两边Na+浓度差引起Na+内流，膜去极化。 □ Ca2+进入细胞质，引发递质释放。传递味觉信息 酸味
□酸味的介质为H+
□两种传导途径相结合： H+穿过氨氯吡咪敏感的钠离子通道，引起膜去极化，H+
□与K+敏感通道结合并将其阻断，膜上钾离子通透性降低，同样导致膜去极化 □Ca2+进入细胞质，引发递质释放。传递味觉信息
□不能完全解释酸味道传导机制， 因为pH改变会影响所有细胞过程 甜味
□ 可能存在两种转导机制：
（1）蔗糖结合甜味感受器上受体 → 受体激活G蛋白 → G蛋白刺激腺苷酸环化酶引发胞体内cAMP形成 → cAMP激活蛋白激酶A（PKA) → 导致K+选择性通道磷酸化 阻断K+通道使感受器细胞去极化。
（2）蔗糖直接启动一系列阳离子通道的闸门开放，从而引起细胞去极化 □ Ca2+进入细胞质，引发递质释放。传递味觉信息