欧盟委员会关于医疗器械用PVC增塑剂的风险评估报告
TOTM 作为代替DEHP 增塑剂的PVC，主要是为了降低增塑剂毒性的潜在危害。针对TOTM 为增塑剂PVC 产品，通过实验开展药物相容性的研究。DEHP 在试验动物中所表现出的毒性已经引起了国内外相关部门的广泛关注: 美国FDA、欧盟根据REACH 法规均对PVC 医疗器械含有增塑剂DEHP公众健康警告“建议高风险人群( 如婴儿，孕妇)使用DEHP 的替代品”; 中国的CMDE 在2010 年发布的“一次性使用输注器具产品注册资料申报指导原则”中指出: “不再局限于DEHP，更安全的医用增塑剂可以使用”。
1.《欧盟评估报告》给出的TOTM 相关毒理学研究数据： 1.1 急性毒性:
急性中毒的数据大多报道的是大鼠，小鼠和兔子。在大鼠中口服或者IP 处理后，LD50 ＞ 2000mg /kg 和3200mg /kg。突变和基因毒性: 进行了一个符合GLP 水平的埃姆斯氏试验并且存在几个( 4 到5 个) 不符合GLP 水平的研究。在符合GLP 的研究中，TOTM 没有引起细菌系统的基因突变和具有或没有外源代谢活化系统的哺乳类培养细胞的染色体畸变。 1.2 致癌性: 没有可用的数据 1.3 生殖/发育毒性:
没有发现TOTM 对生殖能力，生殖器官重量或者卵巢的组织病理学外观有影响。没有发现对生存能力，一般的外貌，体重，后代的尸体解剖结果有影响。 人类的研究数据: 《欧盟评估报告》给出了人类接触的研究数据。在11 个病人中进行血液中增塑剂的浸出的试验。在治疗期间，病人血浆中DEHP含量由0. 1μg /ml ( ＜ 0. 05 － 0. 17，n = 11) 增加到0. 7μg /ml ( 0. 30 － 1. 6，n = 11 ) 。当改用TOTM 增塑的PVC 透析管路时，病人血浆中检测出的DEHP 的浓度低于或者接近检出限( LOD0. 5μg /ml) ，且TOTM 未检出( LOD 0. 5μg /ml) 。
用高效液相色谱法检测病人循环血液中来自于血液透析管路的DEHP 和TOTM 浓度，一个透析期( 4hr) 内，检测到病人血浆中由DEHP 透析管路中释放的DEHP 为122. 95 ± 33. 98mg ( n = 10) ，而使用由TOTM － DEHP 1: 1 混合物增塑的血液透析管路，一个透析期内检测到病人血浆中的DEHP 为41. 80 ± 4. 47 mg，TOTM 为75. 11 ± 25. 72 mg。
2. TOTM 与DEHP 的毒性比较 2.1 无毒性最低剂量的比较
《欧盟评估报告》显示，TOTM 的毒性低于DEHP，并给出了增塑剂的基因毒性，致癌性，重复计量毒性和生殖毒性对比表，见表1。TOTM 和DEHP 对生殖毒性和过氧化物酶体显示不同的危害。表1 中的毒性数不难看出，从无毒性的最低剂 量比较，TOTM 的无毒性的最低剂量是100 mg /kg，比DEHP ( 4. 8 mg /kg) 要高出20 多倍，换句话说，TOTM 具有的毒性仅是DEHP 的毒性的二十分之一，从增塑剂的溶出剂量上讲，如果TOTM 的溶出量比DEHP 高一个数量级时的风险都是可以接 受的。
表1 DEHP 与增塑剂相比的无毒性最低剂量 Plasticizer NOAEL mg/kg bw DEHP TOTM
4.8 100 Critical endpoint Reproduction Reproduction Exposure range (neonates)μg/kg bw/day 42-1780 ——