线粒体病的治疗学进展
王拥军 魏岗之（首都医科大学宣武医院神经内科）
《国外医学神经病学·神经外科分册》
【摘 要】 线粒体病的中心病理学过程是线粒体的功能低下，以致产生的能量不能满足机体的需要。目前主要针对代谢途径进行治疗，使用的药物有泛醌衍生物、维生素、皮质类固醇、二氯醋酸、α-酮戊二酸、琥珀酸和氯霉素。今后的根本出路是基因治疗。
【关键词】 线粒体 线粒体病 呼吸链 基因治疗
线粒体病(mitochondriopatgy)是常见的细胞器病之一，以神经系统和肌肉系统受累最为明显，临床表现为四个基本类型：①肌病型；②心肌病型；③致死性全身婴幼儿型；④脑肌病型。这类疾病的中心病理生理过程是线粒体功能低下，以致不能满足组织代谢的能量需要，其中许多类型是线粒体呼吸链的缺陷所致。尽管已经报告了许多有关这类疾病的临床类型、发病机制和分子生物学基础，但是对其的治疗仍不能令人满意，本文就近几年来就有关线粒体病的治疗进展做一复习。
代谢途径的治疗
因为线粒体病的最基本的病理生理学过程是线粒体不能产生足够的ATP，因此 对其代谢治疗的最终目的是增加机体ATP的产生，这类药物包括辅酶Q及泛醌衍生物维生素、皮质类固醇和其它四大类。
(一)辅酶Q及其泛醌衍生物
泛醌类化台物用于治疗线粒 体病通过两个途径：①逆还原为羟化泛醌，产生的泛醌氧化还原对可使电子通过旁路传递；②泛醌可以作为纯粹的电子接收器，即做为非旁路活性氧化还原池。
1．辅酶Q10
泛醌类化合物是呼吸链中的重要辅酶广泛存在于动物、植物和微生物内，根据异丙二烯侧链的长度不同而有不同的命名，在动物和人类体内存在一种有十个二烯单位的泛醌称为辅酶Q10(CoQ10)。
CoQ10可以作为复合物I到复合物II、复合物Ⅱ到复台物Ⅲ之间很活跃的电子梭(Shuttle)，稳定线粒体内膜上的呼吸链复合物，并可作为氧化自由基的清除剂。正常血中的含量为637士84ng/ml，血浆半衰期为 33.9小时，无任何副作用。
有几项研究已证实了CoQ10。对线粒体病的有效作用，用 CoQ10。治疗了17例 Kearns—Sayre综合征(KSS)病人，每天给 CoQ10 6O-150mg，结果证实可以减低病人血中乳酸及脑脊液中乳酸及蛋白的含量，在某些个体可眼球运动、肌力、运动耐受力、磷核磁共振谱、神经元及心肌传导改善。然而也有阴性结果的报告，在一项多中心的研究中，每天每公斤体重给予 CoQ10 2mg，共治疗了44例不同类型的线粒体病的病人，但是结果未发现对这些病人有任何改善作用。
2．Idebenone （艾地苯醌）
Idebenone（艾地苯醌）是一种苯泛醌的衍生物，已经证实可以促使心肌的氧化代谢，保护中枢神经系统不受缺血 的损害，并且具有抑制脂质过氧化的作用，此药已用于治疗血管性痴呆Ihara等已用Idebenone 90mg/天治疗MELAS(线粒体脑肌病-乳酸酸中毒-卒中样发作综合征)，结果证实使精神分裂症的症状消失、改善精神状态、改善脑电图、降低脑脊液中的蛋白、乳酸及丙酮酸含量。
(二 )维生素 1．K族维生素
在K族维生素中有两种辅酶Q 的奈泛醌类似物，即维生素K1和维生素 K3与维生素K3相比，维生素 K1在线粒体内的浓度较高。维生素K3可以逆转复合物Ⅱ的缺乏在兔NADH—UQ氧化还原酶(复合物I)的缺乏中，维生素 K3可以改善肌力和肝脏线粒体中的氧利用维生素K3可引起新生儿的高胆酸血症和核黄疸，还可以产生溶血性贫血，因此在妊娠期和使用抗凝治疗时禁用此药，而维生素 KI至今未发现有任何副作用。已经报告了一例困细胞色素B所致的复合物Ⅲ功能缺乏的肌病病人，每天使用40-80mg维护生素 K3和 4g维生素 C，结果发现病人静止和运动后磷NMP谱明显改善，临床肌肉功能明显好转，停药后恶化。但是在一个大宗的临床研究中，每天使用60mg维生索K3和维生索C。未发现明显的临床效果。
2．B族维生素
用于治疗线粒体病的B族维生素包括维生素B1和维生素B2。维生素B1作为呼吸链的底物可以促使 NADH的产生 ，降低乳酸和丙酮酸的含量。在一项3例KSS病人的报告中，每天使用 300rag维生素 B1可以降低血中异常的乳酸和丙酮酸，但临床效果不十分明显。
维生素B2是黄素单磷酸和黄素腺嘌呤二核苷酸的前体，后者分别是复合物Ⅰ和复台物Ⅱ的辅因子用每天100mg维生素 B2治疗了8例复合物Ⅰ缺乏的线粒体病的病人，临床和实验 检查都有不同程度的好转。
(三)皮质类固醇
通过抑制磷酸酶的活性和稳定细胞膜的作用来用于线粒体病的治疗。文献中已经报告了皮质类固醇用于治疗 MELAS、MERRF(肌阵挛癫痫 一蓬毛样红纤维)和其它线粒体 脑肌病的病例，临床症状有所改善。但是皮质类固醇治疗线粒体病时具有药物依赖性。停药后病情恶化。在治疗中有的病人出现致死性的酸中毒。
(四)其它药物 1．二氯醋酸
二氯醋酸(dichloroacete，DCA)是一种降糖药物，它可以激活丙酮酸脱氢酶，促进心肌的有氧氧化每公斤体重静脉注入35-50mgDCA可有效地对抗小儿和成人的乳酸酸中毒。而无任何副作用。迄今为止，DCA用于治疗线粒体病的乳酸酸中毒尚未有大组的研究报告．但是有一个
报告每天每公斤体重125-100mgDCA治疗了1例MELAS 病人，结果提示有效，血和脑脊液中乳酸含量恢复正常，以前的听幻觉和视幻消失。
2．α-酮戊二酸盐加吡多醇
α-酮戊二酸刺激苹果酸-草酸醋酸复合物，α-酮戊二酸代蹴谢为琥珀酰-coA，这可作为复合物Ⅰ的底物，与吡多醇合用的意义是二者结合更易跨过线粒体膜。但目前这一设想尚未用于线粒体病的病人。
3．琥珀酸盐
琥珀酸可以不通过复合物I使电子传递给复合物Ⅱ。因此可以用于治疗复合物I缺乏的线粒体病，已经报告了用琥 珀酸盐治疗了1例复合物I缺乏的 MELAs，结果使其卒中样发作消失。
4．氯霉素
在线粒体病中一个特殊类型是代谢增高的 Luft病 ，氯霉素可以抑制线粒体传递，从而改善其高代谢状态。
对症治疗
在有偏瘫和肌无力的病人，物理疗法是显得格外重要，重视功能锻炼。但是过度的体力活动可以促使无氧消解，加重酸中毒，因此体育锻炼应当适度。酸中毒的纠正可以使用碳酸氢钠有心率失常者，用一般药物纠正心率失常和心衰。文献中已报告了给2例 KSS病人施行了心脏移植治疗。癫痫的控制可使用不同的抗癫痫药物，线粒体病的卒中样发作不是因为血管缺血，而是受累局部ATP的产生缺乏，因此常规 的抗血小板、抗凝和溶栓疗法对此无效。线粒体病的病人对肌松剂和诱导剂较为敏感，呼吸对低氧和高碳酸的反应性下降，因此麻醉时要十分谨慎。避免使用干预心脏传导的药物。
问题与展望
由于线粒体病的发病率较低 ，诊断 技术尚未普及以及该病的临床、生化和遗传学存在许多异质性，因此给治疗学研究带来了一定的困难。已有的大多数治疗学报告是个案报告，缺乏对照，确切疗效有待在大规模的随机对照、双盲多中心研究中得以证实。无论是代谢途径的治疗还是对症治疗都不能从根本纠正线粒体病，线粒体病是遗传病，因此根本的出路是基因治疗。线粒体病的缺陷基因既可以在核 DNA(nDNA)，也可以在线粒体DNA(mtDNA)，这使得基固治疗变复杂化。选择可以导八各类细胞的质粒载体以及植入细胞的基因如何穿过两层线粒体膜也是线粒体病基固治疗的难题。所幸的是，线粒体病呈现一种阈效应，即突变的 ntDNA 要达到一定的量才可以使机体发病，因此在基因治疗用不着把突变的mtDNA全部纠正就可以显示其疗效。无论如何，开展线粒体病的基因治疗势在必行。