关于肿瘤免疫研究的新进展及其应用前景的讨论
【摘要】肿瘤免疫治疗早已成为全球关注的热点，近年来各国科学家在相关方面的研究都取得了一定的成果。本文将主要针对stat3信号和B7—H3分子的相关研究所取得的阶段性成果作简单介绍及个人评述。
【关键词】肿瘤免疫，进展，应用前景，stat3信号，B7—H3分子
肿瘤可谓是人类健康和生命的头号杀手，尽管现代生物科学技术和医疗条件不断进步、不断突破，但是这一现状仍然没有大的改观，人们依旧受到各种肿瘤的威胁。因此，找到彻底治愈肿瘤的有效方法和药物是十分迫切的，这已成为医学界和生命科学界万分紧迫的任务，无数科学家也正为此努力不懈，近年来取得了诸多具有潜在价值的成果。
1 stat3信号在肿瘤免疫治疗方面的研究进展
stat3作为一种信号转导和转录活化因子，在正常细胞内发挥快速而短暂的生理功能，但在肿瘤细胞中往往会异常活化。
1.1 肿瘤微环境与stat3信号的作用
肿瘤在其发生发展过程中所处的内环境叫做肿瘤微环境，包括肿瘤细胞、间质细胞、微血管、微淋巴管、众多细胞因子及少量浸润细胞等。肿瘤微环境在促进肿瘤细胞生长、增殖的同时，为也肿瘤细胞的侵袭转移及逃避机体免疫系统的攻击提供了必要条件。尤其是肿瘤微环境中异常活化的stat3对肿瘤的发生发展具有重要作用。stat3在多种实体瘤的肿瘤细胞、基质细胞甚至是浸润的白细胞中均高水平表达。高水平的stat3可利于肿瘤细胞的存活、增殖及播散。
stat3的促肿瘤生长作用，部分是由于其下调P53表达而表现出的抗凋亡作用；stat3还是导致肿瘤组织白细胞浸入的重要原因，因为已发现高表达stat3的肿瘤细胞可通过释放多种细胞因子和趋化因子，并诱导白细胞表达这些因子的受体。另外，肿瘤细胞及基质细胞释放的多种因子均可诱导stat3表达水平，这些因子的表达也受到stat3转录因子的调节。[1]
1.2 关于stat3信号的研究进展
Messina等在人皮肤黑色素瘤组织中观察到了stat3的持续激活和磷酸化的stat3表达明显增加。[2]
牛桂军等研究发现，多种类型胃癌细胞中的stat3都处于活化状态，且活化的stat3上调其信号通路下游靶基因Survivin的表达，胃癌细胞表现出明显的抗凋亡特征。[3]
此外还有研究发现，肿瘤细胞中S1PR1可使stat3持续活化，而持续活化的stat3又促进S1PR1的表达，S1PR1—stat3形成的正反馈是肿瘤细胞增殖或抗凋亡的重要机制。给荷瘤小鼠瘤内注射抗S1PR1的单克隆抗体或靶向siRNA，不仅显著抑制肿瘤细胞的生长，减少肿瘤组织中髓样来源的抑制性细胞（MDSC）的数量，同时也减少p—stat3在肿瘤及MDSC中的表达。[4]
1.3 靶向干预stat3改善肿瘤微环境并借此实现抗肿瘤的目的
综上所述，stat3在肿瘤细胞和微环境的免疫细胞中可以被组成性的激活，
它在肿瘤细胞的存活、增殖、血管生成和介导免疫抑制方面发挥重要作用，可见它是一个很有希望的肿瘤靶向治疗分子。
目前靶向干预stat3的方式有以下几种：（1）通过诱饵寡核苷酸、siRNA等阻断stat3的mRNA，抑制其蛋白表达；（2）利用药物如姜黄素、葫芦素、尿素、塞来考昔等，已观察到这些天然或半合成药物对stat3的活性有一定的抑制作用，破坏stat3二聚体、核移位或抑制stat3与DNA的结合活性，用于肿瘤的预防和治疗。上述靶向干预的方法可以明显地诱导肿瘤细胞的凋亡，显示出微环境中的信号分子stat3是肿瘤生存的重要依赖因子。[1] 2 B7—H3分子在肿瘤免疫治疗方面的研究进展
B7—H3分子是新近发现的共刺激分子B7家族的一个新成员，在正常组织细胞内不表达或极低表达，却高表达于多种肿瘤组织。
2.1 B7—H3在肿瘤组织中的表达及意义的研究进展
Crispen等研究发现肾透明细胞癌病人的肿瘤细胞及肿瘤脉管系统均有B7—H3表达，并且与患者的生存有关。[5]
Tamato等研究发现胰腺癌患者组织普遍存在B7—H3高表达，B7—H3表达强度与患者淋巴结转移、肿瘤病理分级呈正相关。[6]
Katayama等研究发现下咽鳞癌中B7—H3表达的阳性率可达87%，并且B7—H3强表达的患者发生远处转移的时间早、患者的生存期短。[7]
此外，有资料显示B7—H3分子在某些肿瘤患者血清中含量增高，并对肿瘤的进展有一定的指示作用。Zhang等研究发现，s B7—H3分子在非小细胞肺癌患者血清中的含量显著高于其它肺部疾病患者及健康志愿者血清中的含量，且与肿瘤的分级、大小、淋巴结转移、远程转移具有显著的相关性。[8]
结合以上资料可知B7—H3与肿瘤生物学特征密切相关，推测其在恶性肿瘤的诊断和治疗方面将发挥重大作用，将有可能成为新的肿瘤诊断标志物。
2.2 B7—H3在肿瘤免疫中的应用及前景
Luo等在肥大细胞瘤小鼠模型中发现，将含有鼠B7—H3 cDNA全长的质粒体外转染至P815细胞，发现B7—H3可以增强肿瘤细胞的免疫原性。表达在肿瘤细胞上的B7—H3加快了淋巴器官中肿瘤特异性CTL的活化增殖，增强了CD8+CTL介导的肿瘤免疫。此后，他们还在结肠癌小鼠模型中发现，B7—H3的表达不仅可以减小肿瘤体积、延长小鼠的生存时间，还可以显著降低小鼠肿瘤的复发率，显著增加肿瘤组织分泌IFN—γ的CD8+Ｔ细胞。综合各国相关研究成果，学者们认为B7—H3优先调节CD8+CTL应答，若在将来的肿瘤免疫治疗中单独使用该分子或与其他免疫刺激剂相结合，可显著增强CTL活性，提高机体抗肿瘤免疫反应。[9]
还有研究表明，高表达B7—H3的前列腺癌患者，手术时疾病转移的概率更大，手术后肿瘤复发和死亡的概率也更大。[10]另外，在非小细胞肺癌中，B7—H3的表达强度与Ｔ浸润淋巴细胞的浸润呈负相关，与淋巴结转移密切相关。[11]
以上结果表明B7—H3在细胞接触介导的肿瘤耐受方面起到重要作用，为肿瘤的发生和淋巴转移提供了新的理论基础。B7—H3在肿瘤中可能作为一种免疫逃逸的通路，其表达导致Ｔ细胞介导的抗肿瘤免疫下调。因此，从这个角度来说，肿瘤相关的B7—H3也可能为提高抗肿瘤免疫反应或作为一种药物提供了新的
治疗机会。
由此可见，进一步深入研究B7—H3信号途径和生物学作用不仅可以加深对肿瘤免疫中Ｔ细胞活化和耐受的了解，还可为肿瘤免疫中Ｔ细胞介导的免疫应答调控提供新的免疫治疗前景，同时也为肿瘤的治疗提供了新的策略。 3 结束语
现阶段治疗肿瘤的方法主要是化疗和放射疗法，对人体伤害极大，而尚处于研究试验阶段的免疫治疗和基因治疗方法的应用可以大大降低对人体的伤害。
值得关注的是免疫治疗的综合应用方案的应用，例如CTLA-4抗体阻断加瘤苗、干扰素加化疗治疗肿瘤，还有我们近期应用树突状细胞瘤苗与化疗序贯性联合应用方案治疗晚期转移性结肠癌患者取得了令人兴奋的临床实验结果。[12]
由此可见，人类要想战胜肿瘤，还有一条十分漫长的路要走，还需要一代又一代科学家为此而奋斗一生。我们必须坚持不懈！
【参考文献】
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[2] Jane L，Messina，Hua Yu，Adam I Riker et al．Activated stat-3 in melanoma [J]．Cancer Control，2008；15（3）：196-201． [3] 牛桂军，黄杰．stat3在消化系统恶性肿瘤研究进展[J]．国际消化病杂志，2010；30（1）：41-42．
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[12] 曹雪涛．免疫学研究的发展趋势及我国免疫学研究的现状与展望[J]．中国免疫学杂志，2009，25（3）：10-23．