上海交通大学学报（医学版）
Vol．32No．9Sep．2012
JournalofShanghaiJiaotongUniversity（MedicalScience）
·1241·
［文章编号］1674-8115（2012）09-1241-10
·述评·
组织工程研究进展
曹谊林，刘
伟，张文杰，周广东
（上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科上海市组织工程研究重点实验室组织工程国家工程中心，上海200011）［摘要］各种原因导致的组织、器官缺损或功能障碍是危害人类健康的主要原因，组织、器官缺损的修复和功能重建是医学领域“的组织移植治疗模式。从人体获取少量自体组织，面临的挑战。组织工程学的建立和发展，改变了传统的”以创伤修复创伤提取种子细胞并经过体外扩增后种植到支架材料上，经过体外培养形成工程化组织后再植入体内，修复相关组织缺损并恢复原有功能。这样的组织再生模式可以真正实现无创或微创的组织器官再生和功能重建。围绕种子细胞、生物材料、组织构建等组织以组织构建为核心，开展了包括骨、软骨、肌腱等多种组织构建和大动物组织缺损修复的研究，取得了一系列重工程基本要素，
要进展，并成功开展了组织工程骨的小规模临床应用。这些研究成果，证实了组织工程的广阔应用前景，奠定了向临床应用的基础。该成果于2008年荣获国家科技发明二等奖。［关键词］组织工程；骨；软骨；肌腱；血管；干细胞［DOI］10．3969/j．issn．1674-8115．2012．09．022
［中图分类号］R62
［文献标志码］A
Recentprogressintissueengineering
CAOYi-lin，LIUWei，ZHANGWen-jie，ZHOUGuang-dong
(DepartmentofPlasticandReconstructiveSurgery，ShanghaiNinthPeople'sHospital，ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine，ShanghaiKeyLaboratoryofTissueEngineering，NationalTissueEngineeringCenterofChina，Shanghai200011，China)
［Abstract］Tissuedamageandorgandisfunctioncausedbytraumaorvarietyofdiseaseshavebecomemajorthreatenstohumanhealth．Therestoring，maintaining，orenhancingtissueandorganfunctionhavebeenagreatchallengeinmedicalscience．Tissueengineering，anewapproachthatusethecombinationofcells，engineeringandmaterialsmethods，andsuitablebiochemicalandphysio-chemicalfactorstorepairorrestorethebiologicalfunctionsofdamagedtissue/organ，ischangingthetraditionaltherapeuticstrategyfromtissue/organgrafttotissue/organregeneration．Withtheprogressesonseedingcells，biomaterialsandengineeringtechniques，wehavesuccessfullyconstructedtissueengineeredbone，cartilageandtendontorepairtherelateddefectsinlargemammals．Inaddition，tissueengineeredbonehasbeenappliedinclinicwithsatisfiedresults．Thesuccessfulworksinlargeanimalstudiesandclinicaltrialsdemonstratedthepotentialpowerofthisapproachintissue/organregeneration．TheseworkshavebeenawardedforNationalAwardforTechnologicalInvention2ndPrizein2008．
［Keywords］tissueengineering;bone;cartilage;tendon;bloodvessel;stemcells
各种原因导致的组织、器官缺损或功能障碍是危害人类健康的主要病因，也是导致患者死亡的主要原因之一，组织、器官缺损的修复和功能重建是医学领域面临的挑战。传统治疗手段往往需要牺牲自体组织进行移植修复，容易导致供区的创伤和功能
“以创伤修复创伤”受限，是一种的无奈之举，而异体
组织器官移植因缺乏合适的供体而受到极大的限
制。随着医学科学的发展，组织器官缺损的治疗理念已逐渐从组织移植向组织再生模式转变。组织工程学，作为再生医学的重要组成部分和组织再生的重要手段，在近二十多年来得到迅速发展。从人体获取少量自体组织，提取种子细胞并经过体外扩增
［基金项目］国家重点基础研究发展计划（2005CB522700）；国家自然科学基金（30672191）；组织工程与再生医学及其他临床科研资源共享平台
建设（SHDC12007206）；上海市卫生局医学领军人才计划（LJ06029）；上海市科委重点实验室专项（06DZ22029）；科技部国际合作项目（2004DFA02500）。［作者简介］曹谊林（1953—），男，教授，博士，博士生导师，现任上海交通大学医学院附属第九人民医院副院长、上海整复外科研究所所长、国家组织工程中心主任和上海市组织工程重点实验室主任；电子信箱：yilincao@yahoo．cn。
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后种植到支架材料上，经过体外培养形成工程化组织后再植入体内，修复相关组织缺损并恢复原有功能，这样的组织再生模式可以避免“以创伤修复创伤”的缺陷，有望真正实现无创或微创的组织器官再生和功能重建。
本研究所经过多年的研究积累，初步形成了以组织构建为核心，以大动物组织缺损修复为特色的发展道路，在种子细胞、生物材料、组织构建等诸多
逐步实现了从应领域研究取得了重要的研究成果，
用成熟细胞逐渐向应用干细胞构建组织的过渡，研
具有生物学发了结构简单的支架材料到结构复杂、
建立了能模拟组织发育、局部微活性的智能型材料，
环境、生物力学刺激等因素的组织构建技术，并在具有免疫功能大动物体内成功修复了骨、软骨、肌腱、皮肤等多种组织缺损，开展了组织工程骨的临床试验。这些研究成果，奠定了进一步发展的基础，也使我们能跻身于国际组织工程领域先进行列。以下围绕骨、软骨、肌腱、血管等几种组织，简单介绍近年来取得的主要进展。1
基于成体干细胞的组织工程骨构建技术与缺损修复
众所周知，因创伤、肿瘤及先天畸形等原因造成的临床骨缺损修复，一直是整复外科和骨科领域所面临的重要课题。与传统治疗手段相比，应用组织能够避免自体骨移植工程骨技术进行骨缺损修复，
供区损伤等问治疗方法所存在的移植骨来源有限、
题，同时还克服了生物材料替代物缺乏骨诱导特性、
不能达到生理性修复的局限性。
本实验室在国内较早开展了组织工程骨的基础
我们以骨髓基质干细胞与临床应用研究。近年来，
（bonemarrowmesenchymalstemcell，BMSC）作为种
子细胞构建组织工程化骨，开展了修复包括股骨缺胫骨缺损、下颌骨缺损、颅骨缺损、膝关节骨软骨损、
缺损等多种类型骨缺损的动物实验研究，均成功修复了骨缺损
［1－6］
从而为组织工程骨的大程化骨组织并修复骨缺损，
规模临床应用奠定了基础。
为解决骨组织工程研究中种子细胞来源受限问
derived我们还重点开展了脂肪干细胞（adipose-题，
stemcells，ADSC）成骨诱导分化的系列研究，主要研
究成果包括阐明了ERK通路在调控ADSC成骨分化中的作用；初步揭示了地塞米松干扰ADSC成骨分化的分子机制；证实了扩增后ADSC的体外免疫抑制作进而应用同种异体ADSC成用并初步阐明了其机制，
功修复了犬颅骨缺损；证明了体外冻存的ADSC可以保持较好的成骨活性，为同种异体干细胞库的建立提供了依据2
［7，8］
。
基于成体干细胞的软骨构建技术与缺损修复软骨组织再生能力极低，因此，软骨缺损或损伤
一直是外科临床治疗的难题。组织工程技术的发展为解决这一难题提供了理想的治疗手段。但由于软取材创伤大，尤其是扩增后易老化骨细胞来源有限、
等诸多弊端，使基于软骨细胞的组织工程化软骨研究和应用受到了很大限制。成体干细胞的发现和目前所取得的研究进展为解决软骨种子细胞问题带来
目前国际上大多数研究仍局限于干了希望。然而，
基于干细胞的软骨构建细胞的软骨诱导分化研究，
技术及大动物软骨缺损修复一直未取得突破性进
展，严重阻碍了这一技术向临床应用的转化。近几年来，本实验室一直致力于干细胞软骨构建微环境、体外软骨构建技术及大动物软骨缺损修在前期应用BMSC成功修复猪自体复的相关研究，
近年来又取关节软骨与骨复合缺损等相关基础上，
得了一系列进展与突破：在软骨构建微环境方面，通
过BMSC与软骨细胞共培养，在不添加任何额外因子的条件下，在体外及皮下环境中均成功构建出成
并通过一系列共培养模型深入阐明了软熟的软骨，
骨细胞诱导BMSC软骨分化的关键机制
［9］
。在体外
。在组织工程骨的临床应用方面，以
软骨构建技术方面，建立了单纯应用BMSC体外构
建软骨的核心技术，完成了体外构建软骨体内植入的评价；特别是通过计算机辅助支架设计与制备，首次解决了人耳郭软骨构建过程中的形态精确控制问
在体外及裸鼠体内均成功构建出了具有精确人题，
耳郭形态的软骨骨与骨复合缺损
［10－13］
患者自体BMSC为种子细胞，运用组织工程技术修
齿槽裂缺损、下鼻甲缺损、面部骨凹陷复颅骨缺损、
畸形及四肢骨缺损充填等均取得了较为满意的治疗
效果。随访（最长随访时间5年）结果表明，组织工程骨可以在患者体内长期稳定存在，能基本恢复骨
并具有正常骨的支持、保护等功能。缺损区的外观，
以上所有研究结果表明：以自体BMSC为种子细胞，利用组织工程技术能够在人体内形成稳定的组织工
。在大动物软骨缺损修复方
面，应用BMSC成功修复了猪自体膝关节大面积软
［14，15］
；通过带蒂移植等手术技术改
进，首次实现了组织工程技术修复兔自体气管缺损
后的长期存活；此外，还首次应用自体成纤维细胞成
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功修复了犬半月板缺损。这些进展与突破从多方面
解决了软骨组织工程的核心问题，极大地推动了软骨组织工程向临床应用的转化。3
组织工程肌腱的基础研究与应用
在基础方面，重点探索了生物力学在组织工程开展了以下工作。肌腱构建中的作用和相关机制，
①显示了细胞狭长状态和单向力学刺激可以有助于
在这些生物过程中，维持体外扩增肌腱细胞的表型，
17］
RhoA/Rock信号转导系统起到了关键的作用［16，；
术体外构建血管以及动物体内血管缺损修复的成
证实了组织工程化血管临床应用的可行性，有望功，
为解决具有生物功能的血管移植供体问题提供新思路。然而，受种子细胞来源及血管构建技术稳定性目前这项技术一直未能转化为实际的临床的限制，应用成果。
在前期研究基础上，本实验室近年来开展了大量的血管种子细胞与构建技术相关研究，取得了一系列进展与突破，主要研究成果如下。①生物反应器方面：成功中研制了一套组织工程血管灌流博动生物反应器系统，并利用这一反应器成功构建出具有一定生物力学强度的血管管腔
［23，24］
而低氧培养更有助于肌腱细胞的扩增和功能维持
［18］
。②狭长形态和单向力学刺激可以促进皮肤呈，初步解决了
纤维细胞向肌腱细胞转分化，成为新的种子细胞来
［17］
源。③利用人皮肤成纤维细胞在体外构建出组织工程肌腱，而力学刺激可以促进其成熟
［19－21］
血管构建中生物力学性能差等基本问题。2008年，
又从美国Bose公司引进一台新型生物反应器，可以对构建血管进行循环灌流的同时，施加脉冲式搏动刺激；而且灌流量、脉冲频率、持续时间等所有相关完全可以模拟正常血管的参数均可以自动化调控，
血流动力学。②种子细胞方面：成功建立了骨髓内皮祖细胞的纯化、扩增及定向诱导分化技术，并在骨髓细胞高密度培养过程中发现了一种新的大量反复
拓展了血管内皮细获取血管内皮祖细胞的方法，
胞的来源。通过多种生长因子的应用，成功地将
BMSC、ADSC定向诱导为平滑肌表型和功能的细胞，拓展了血管内皮细胞来源。③在构建技术方面：应
ADSC在体外生物反应器的力学刺激下均用BMSC、
成功构建出了具有良好弹性的血管壁组织
［25］
。在力
ADSC可以形成组织工程肌腱并修复兔跟学刺激下，
腱缺损。④利用鸡爪模型构建出具有一定功能的组织工程腱鞘组织
［22］
。相关基础研究与匹兹堡大学和
日本京都大学开展了合作研究。
在应用研究领域，工作重点放在组织工程肌腱修复肌腱缺损的临床前期研究，开展了以下四个方面的研究。①研制了力学增强性肌腱支架材料，不但具有良好的细胞/生物相容性，且可以在体外形成力学强度达到50N的组织工程肌腱。②利用力学增强性支架材料和皮肤成纤维细胞体外构建的肌腱移植入猕猴体内修复猴手部二区的屈肌腱缺损获得初
为临床应用建立了一定的科学基础。③开步成功，
展了皮肤成纤维细胞作为种子细胞的安全性检测，
通过染色体稳定性、成瘤实验、细胞扩增能力和基质过敏和病原体检测等，证实了扩增的分泌能力检测、
同时也人体成纤维细胞具有体外形成肌腱的能力，具有安全性，目前已经获得中国药品生物制品检定
所的合格证书，为肌腱的产品研制提供了安全性保障。④开展了肌腱支架材料的国产化及生产基地的
自主开发和研制了可降价支架纤维材料的生建设，
产设备，并建立了相应的厂房基地。相关技术分别申请了国际和国内发明专利，部分专利已获得授权，为临床应用过渡和肌腱产品开发打下了良好的基础。4
血管种子细胞与构建技术研究
心血管疾病已成为现代社会的头号杀手，血管移植是目前相对有效的治疗手段之一，而移植血管供体来源不足是面临的主要问题。应用组织工程技
。这些
进展与突破从多方面解决了血管组织工程的核心问题，为推动血管组织工程由基础研究向临床应用的转化作出了积极的贡献。5
真皮多能干细胞的鉴定与应用
种子细胞是组织工程化组织构建的基础，干细胞因其具有强大的扩增能力和多向分化潜能，已成为种子细胞研究的热点。骨髓来源的间充质细胞因其具有成骨、成软骨等分化能力，已被成功应用于骨、软骨组织缺损的修复。然而，抽取骨髓创伤较患者的接受程度低，大量抽取是否会对造血功能大，
产生影响也并不明确，因此寻找其他组织来源的多潜能干细胞成为我们研究的重点。皮肤体表面积大、取材方便，是理想的细胞来源。研究表明皮肤表毛囊干细胞等多潜能细胞，皮层中含有表皮干细胞、
而在皮肤真皮层中是否含有干细胞尚无定论。由于正常皮肤也存在更新替代的过程，我们推测真皮内同样含有多向分化能力的干细胞。
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通过分离培养人包皮组织中的真皮细胞，我们证实皮肤成纤维细胞具有较强的增殖能力，细胞表型与BMSC相似，并同样具有向成骨、成脂、成软骨分化的能力。单细胞克隆的分化能力检测结果显成脂、成软骨分化的能示：部分细胞除了具有成骨、
［26］
力以外，还具有向神经和肝脏细胞的能力。基于真皮成纤维细胞群中含有干细胞的特性，我们开展了相关的应用研究。利用真皮干细胞的成软骨分化我们成功地在体外将细胞诱导分化为软骨细能力，胞，并应用于膝关节半月板纤维软骨缺损的修复
［27，28］
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细胞在体外构建了组织工程化肌腱，在大动物体内
［29］
修复了肌腱的缺损；利用真皮干细胞的多向分化潜能，我们证实真皮成纤维细胞可以向角膜基质细
［30］
有望成为构建角膜基质层的替代细胞；同胞转化，
时，真皮干细胞可以向胰岛细胞分化，在糖尿病模型
有望成为治疗糖尿病动物中显示一定的降糖作用，的干细胞来源
［31］
。这些研究进展与突破初步阐明了
拓展了其在组织工程中的应用真皮干细胞的特性，
范围，并为寻找组织工程种子细胞来源提供了崭新的思路。
本项目根据组织工程临床应用的实际需要，以组织工程组织构建和最终应用所面临的核心技术问题为主要研究方向，成功地在免疫功能完全的大动物体内建立了多种组织构建与缺损修复技术，这些技术在组织工程研究的组织构建领域处于国际前沿。在种子细胞的体外扩增与诱导分化、新种子细胞来源的拓展、生物支架材料在组织工程中的应用
生物反应器的研发与组织及支架材料制备新技术、
体外构建等方面，都形成了我们的技术特点与技术
体系。在这一技术体系中孕育出来的组织工程产品，将在未来国际组织工程产业竞争中具有强大的市场竞争力。该成果于2008年荣获国家科技发明二等奖。［参考文献］
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櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗櫗附录
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