临床药代动力学中蓄积指数的计算方法及其评价

1970-01-01 08:00

·34·

定量药理学

中国临床药理学与治疗学

中国药理学会主办/CN341206R,ISSN10092501 - -//httwww.cct.comp:jp

;:18(1)34-382013Jan

临床药代动力学中蓄积指数的计算方法及其评价

李宪星,李禄金,许羚,郑青山

上海中医药大学药物临床研究中心,上海20120

摘要 目的:多次给药的蓄积一般由药动学的蓄)来表达,但计算R本积指数(Racac有多种方法,文对此进行分析和评价,以确定合理的方法。方法:计算机模拟蒿乙醚真实实验的单、多次给药的血药浓度经时变化,分别采用AUC法、Cmax法、采用BCootstrap抽样法trouh法和模型法计算Rac,g

评价各法的优缺点及适用条件。结果:AUC法模型法计和Cmax法较Ctrouh法和模型法更为稳定,g算值偏高。药效或毒性呈浓度依赖性者,宜用而药效或毒性时间依赖性和体内药量依Cmax法,赖性时,宜用AU药物蓄积与有效性C法。结论:和安全性均相关,Rac计算方法需根据药物特性进行合理选择。

关键词 蓄积指数;药代动力学;多次给药;毒性;药效

中图分类号:R969文献标识码:A

()文章编号:10092501201301003405---连续给药条件下,当前一次给药在体内未清除完全便施行后续给药,此时体内的药物谷浓度(每次给药前浓度)会随着给药次数的增加而稳步升高,若药物在体内符合线性消除规律。一般而

药物的谷浓度可达稳言,6~7个半衰期后,

]1-2

。此时血药浓度将在稳态谷浓度基础上增态[

加,不仅药物在体内的整体暴露率(较首次AUC)给药明显增加,同时药物的峰浓度(也将高Cmax)于首次给药,这种现象称为药物的蓄积或累积,一般用蓄积指数或累积指数(Rccumulationac,A

3]

)。在安全窗内,表示其程度[药物的蓄积Index效应是维持药效的基础,但对于安全窗窄的药物,蓄积程度一旦超过安全窗,毒副作用也将随之而来。因此对于那些半衰期长,安全窗窄,毒副作用

4]

,大的药物,如洋地黄类药物[制定给药方案须极

为谨慎,避免因蓄积效应而产生毒副反应。常用

[]5-6

,相同数据,所采用方的Rac计算方法有4种

法不同,结论各异。本文将通过实例对多种计算反映各法的特点及优劣,为今后方法进行比较,Rac计算提供参考依据。

1 数据与方法

1.1 数据来源 青篙素类抗疟药篙乙醚的半衰期最长,可使有效抗疟浓度维持时间较长,从而有

7]8]

。本文根据文献中[蒿乙醚在利于降低复燃率[

人体内的药时曲线平均值,借助DAS3.0计算出 /其基本药代动力学参数如下:CL=0.142Lh,V1/=8.768L,Q=1.182Lh,V4.873L,K2=1a=

///0.5531h,K0.1351h,K.2291h,K   12=21=0e/=0.0161h。假设蒿乙醚呈线性药代动力学行 

,,为,个体间变异设为3给药剂量1.0%,6mdgq通过NONMEN软件仿真模拟1000例受试者第)。图11天和第19天的药时曲线数据(

青篙素类抗疟药篙乙醚的半衰期最长,可使有效抗疟浓度维持时间较长,从而有利于降低复

7]8]

。本文根据文献中[燃率[蒿乙醚在人体内的药

20120314收稿 20120510修回----;重大新药创制新药临床评国家科技支撑计划(2008BAI51B03);价研究技术平台(上海市教委项目(2012ZX09303003)E03008,-)J50303

李宪星,男,硕士,研究方向:临床药理学和定量药理学。

::Tel02151322556 E-maillxx200901@sina.com-郑青山,通信作者,男,教授,博导,研究方向:定量药理学和生物统计学。

::Tel02151323006 E-mailruchina.netinshan.zhen-@dgqgg

时曲线平均值,借助DAS3.0计算出其基本药代 

;()中国临床药理学与治疗学2013Jan181/动力学参数如下:CL=0.142Lh,V8.768L,1=//Q=1.182Lh,V4.873L,K.5531h, 2=1a=0

//K.1351h,K.2291h,K  12=021=0e=/1h。假设蒿乙醚呈线性药代动力学行为,0.016 

,,个体间变异设为3给药剂量1.通0%,6mdgq过NONMEN软件仿真模拟1000例受试者第1)。天和第1图19天的药时曲线数据(

·35·

个给药间隔内的血药浓度曲线下面积,,Cmax1和

,Cmaxss分别代表药物在第一次及达稳后的峰浓度,

,C1和Ctrouh,trouhss分别代表药物在第一次和达稳gg

态后的谷浓度,λ代表第一次药时曲线末端消除/,速率常数(/=0.693tλτ代表给药间隔。12)

)表1 四种常见的Rx±sac计算方法(方法AUC法

公式

/AU,,AUCC0-τss0-τ1

/,,CmaCmaxssx1/,,CCtrouhsstrouh1gg

-λτ

/()11-e

Cmax法Ctrouh法g模型法

1.3 内部评价方法 基于1000例的模拟数据,

分别每次按20、25、30和40例由Bootstrap法抽样1采用4种方法计算每个受试者的R000次,ac。由结果的偏离度确定各方法的稳定性。

图1 连续给药下篙乙醚的血药浓度时间分布图

1.4 计算软件 抽样结果均用均数±标准差(x)表示,篙乙醚基本药动学参数由D±sAS3.0计 算,1000例受试者血药浓度模拟数据由NON-()实现,MEM7.0ICONSolutionBootstra  p法由SAS9.1.3完成。 2 结果

2.1 AUC法 AUC法计算的蒿乙醚Rac均值大致分布在6.随着样本量增加,0附近,1000次

Bootstrap抽样下的Rac均值的标准差逐步减小,当样本量从20增至40时,Rac均值的标准差则由,表2)0.358降至0.244,Rac变异系数基本不变(说明本法稳定。

1.2 Rubmed数据库检索,ac计算方法 通过P其检索策略:检索词(accumulationratiooraccu   -mulationfactororaccumulationindex)And    ());检索harmacokineticin(AbstractorTitle  p

语言限制为英语。通年份为1980.1-2011.12;过阅读摘要,剔除了综述、方法学和动物实验方面的文献,共有96篇文献纳入最终统计。通过全文阅读,共涉及8种计算方法,其中4种方法应用较

]1,5-6

(。其中,AU为普遍[见表1),C0-τ1和,AUC0-τss分别代表药物在第一次及达稳态后一

)表2 AUC法不同样本量下1000次Bootstrax±sac均值分布(p抽样的RN 20 25 30 40 

)95%CIRac均值(

)6.033±0.358(5.346~6.731

)6.005±0.298(5.461~6.607)6.013±0.275(5.476~6.554)6.024±0.244(5.545~6.506

Rac变异系数0.248±0.0420.250±0.0360.251±0.0330.250±0.029

2.2 CmaCmax法 x法计算的蒿乙醚Rac均值大致

分布在4.随着样本量增加,9附近,1000次Boot-当样strap抽样下的Rac均值的标准差逐步减小,本量从20增至40时,Rac均值的标准差则由)。表30.351降至0.245,Rac变异系数基本不变(

2.3 CCtrouh法 trouh法计算的蒿乙醚Rac均值大gg

致分布在7.随着样本量增加,6附近,1000次Bootstrap抽样下的Rac均值的标准差逐步减小,当样本量从20增至40时,Rac均值的标准差则由)。表40.656降至0.458,Rac变异系数基本不变(

·36·;()ChinJClinPharmacolTher2013Jan181     )表3 Cma000次Bootstrax±sx法不同样本量下1ac均值分布(p抽样的RN20 25 30 40 

)R95%CIac均值(

)4.924±0.351(4.285~5.636

)4.896±0.305(4.319~5.535)4.901±0.276(4.393~5.449)4.919±0.245(4.440~5.404

Rac变异系数0.307±0.0560.311±0.0470.311±0.0430.311±0.039

)表4 C000次Bootstrax±strouh法不同样本量下1ac均值分布(p抽样的Rg

N20 25 30 40 

)95%CIRac均值(

)7.612±0.656(6.358~8.848)7.568±0.562(6.456~8.691)7.602±0.512(6.681~8.600)7.583±0.458(6.717~8.534

Rac变异系数0.371±0.0630.373±0.0580.377±0.0510.374±0.047

2.4 模型法 模型法计算的蒿乙醚Rac均值大致

随着样本量增加,分布在8.4附近,1000次Boot-当样strap抽样下的Rac均值的标准差逐步减小,

本量从20增至40时,Rac均值的标准差则由)。表50.672降至0.442,Rac变异系数基本不变(

)表5 模型法不同样本量下1000次Bootstrax±sac均值分布(p抽样的RN20 25 30 40 

)R95%CIac均值(

)8.419±0.672(7.128~9.752

)8.354±0.555(7.350~9.481)8.369±0.519(7.413~9.466)8.387±0.442(7.478~9.230

Rac变异系数0.331±0.0610.333±0.0540.333±0.0500.334±0.043

随着样本量的2.5 各法比较与评价 图2显示,

各计算方法下的R但增加,ac标准差均逐步减小,是R4种计算方法中,ac变异系数基本保持不变。在R模型法计算Cmaac数值方面,x法计算值最小,值最大,AUC法与Ctrouh法计算值介于两者之间。g但C表明AUC法trouh法与模型法变异系数较大,g

与Cmax法计算下的Rac更为稳定。

由于AU当药C和Cmax临床意义有所不同,效或毒性呈浓度依赖性者,宜用Cma而药效或x法,宜用AU毒性时间依赖性和体内药量依赖性时,C法。

图2 各计算方法和不同样本量下1000次Bootstraac均值分布箱图p抽样的R

中国临床药理学与治疗学2013Jan;18(1)3 讨论药物蓄积程度与药物的有效性及安全性密切相关,正确的Rac计算方法对于制定临床最佳给药方案十分关键。AUC法由于通过实测值来计算Rac,

因此计算结果较为可靠,但前提是最后一次给药必须达到稳态。某些药物由于半衰期较长,如本例中蒿乙醚半衰期约70h,达稳时间较长,导致试验难度增大。Cmax法和Ctrough法亦是通过实测值来计算Rac,

除了药物必须达稳的限制外,Cmax法和Ctroug

h法还存在各自的局限。Cmax法由于采用实测Cmax值进行计算,因此受采点分布影响较大,若实测tmax值距真实tmax值较远,Cmax法计算值将有较大偏差。Ctrough法采用谷浓度进行计算,由于第一次给药后的谷浓度值一般较低,相对误差较大,因此Ctrough法计算值的误差通常较大。与前三种方法不同的是,

模型法是基于拟合的消除速率常数而非实测值来计算Rac,因此并不要求药物达到稳态,一次给药后的富集采点即可估算

Rac,

但前提是药物必须符合线性消除特征[9]

。另外,模型法计算值受数据拟合效果的影响较大,尤

其当个体药时曲线的尾端几点不规律时,计算结果往往偏差较大。

本文通过模拟蒿乙醚第一次给药及达稳后给药下的血药浓度,分别比较了以上四种方法。结果显示AUC法和Cmax法较Ctrough和模型法更为稳定,主要表现为Rac的变异系数较小,从而客观上验证了上述分析原因。数值方面,Cmax法计算值偏小,而模型法计算值偏高,AUC法和Ctrough法间于其中。

我们应选择何种方法计算Rac呢?由于各种方法均有各自的特点,因此实际计算过程中,需要结合药物特性及数据特点进行合理选择。AUC法计算结果可反映药物整体暴露量的蓄积,若药物的有效性或安全性与整体暴露量相关,此时AUC法的计算结果更具实际意义;若药物的有效性或安全性与最大血药浓度相关,即一旦达到某一浓度,

便产生药效或毒效变化,如氨基糖苷类抗生素[10]

,此时选用Cmax法更为合适;

同样地,若血药浓度必须维持在某一浓度之上,才可发挥相应的药效或产生毒性,此时应选用Ctrough法进行计算;以上三种方法对于一室模型和多室模型都是

·37·

适用的,但是当药物有明显分布相特征时,即药物呈现多室模型特征时并不建议使用模型法。因为,如果药时曲线有明显的拖尾时,由尾点回归计算出的λ值将会偏小,最终计算出的Rac则会偏

大,那么计算出的值将会和实际值差别较大。本文中蒿乙醚为二室模型,其模型法计算结果就明显偏大。模型法计算出的变异系数较大,与λ值易受尾端几点不规则的影响有关。因为模型法是在药物符合一室模型的前提下推导出的公式,因此建议当药物符合一室模型特征且尾端几点分布规则时可采用模型法大致估算Rac。当药物不符合线性消除规律,且给药剂量过大,血药浓度始终无法达到稳态时,

以上四种方法均无法准确估算Rac。此时,

需要进行定期的药物浓度监测,从而适时的调整给药剂量。

当个体间差异较大时,所计算的Rac均值受抽样误差影响较大,

但可通过提高样本量来降低误差。本例中,随着样本量的增加,各计算方法下的Rac均值的标准差显著降低,即95%可信区间范围逐步减小,但是Rac的变异系数差别不大。通常情况下,I期临床是探索药物蓄积的最佳时期,在此期间,不仅药物的剂量范围较宽,而且受试者的生命体征也能得到适时的监控,但由于样本量通常较小,当个体差异较大时,所得结论仍需在后期试验中加以验证。

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Evaluationandcalculationoftheaccumulationindexinclinicalhar         -p

macokinetics

,,LIXianxinLILuXULinZHENG Qinshanin, - - -gggj

CenteroDruClinicalResearch,ShanhaiUniversitoChinese Medicine,Shanhai201203,    f g gyf g ChinaABSTRACT AIM:Toanalzeandevaluatethe    y

index(Rinclinicalaccumulationharmacoki   -pac)neticsofmultiledosinadministrationsinorder     pg 

:toobtainonereasonablemethod.METHODS    Theconcentrationtimedataofarteetherlasma  -   pwassimulatedfor1000subectsinmultiledoses      jp2040subectsweresamadministration.The -  -jledfor1000timebtheBoostramethodand     pyp  

valuesofRerecalculatedbtheAUC,Cma     yacwx, 

,relatedwiththeconcentrationitwasarori     -ppp

,atetousetheCmaethodandiftheefficacor       yxm ,toxicitwasrelatedwiththetimeitwasaro      -ypp 

riatetousetheAUCmethod.CONCLUSION:     p

Thedruaccumulationisrelatedwitheffective     -g 

,nessandsafetandthereasonablechoiceofR       yaccalculationmethodshouldbebasedondruand      g datacharacteristics. 

KEY WORDS Accumulationindex;Pharmaco -;M;Tkineticsultiledosesadministrationoxici  -p;tPharmacodnamicseffect yy

本文编辑:李娟

Cndmodel.ThevaluesofRereevalua     -trouhaacwg

:tedbtheirdistributions.RESULTSTheAUC   y 

andCmaethodweremorestablethantheC       xmtrouhgandmodelmethod.Iftheefficacortoxicitwas     yy  

櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂读者·作者·编者

2013年本刊一些常用词汇可直接用缩写

)PBS 磷酸盐缓冲液(

B(NFB) 核因子-κ-κELISA) 酶联免疫吸附测定(NO) 一氧化氮(TC) 总胆固醇(TG) 甘油三酯(

ALT) 丙氨酸转氨酶(

AST) 天冬氨酸转氨酶(

尿素氮(BUN))肌酐(Cr干扰素(IFN)白细胞介素(IL)肿瘤坏死因子(TNF)二甲基亚砜(DMSO)四唑盐比色法(MTT法)

舒张压(DBP)

收缩压(SBP)曲线下面积(AUC)抑制浓度(IC50)小抑菌浓度(MIC)半数致死量(LD50))体重指数(BMI)糖化血红蛋白(Hbalc


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