聚丙烯酸酯类产品的研发 1. 基质材料
丙烯酸类压敏胶是丙烯酸醋、丙烯酸和其它功能性单体的自由基引发聚合的产物。
聚合过程可以在溶剂也可在水介质中进行，采用不同单体进行共聚能够获得不同结构的酷基悬挂在主链上，这些悬挂的醋基可以调节聚合物的粘性、溶解性和渗透性。与PIB及硅酮不同，无论是有机溶剂体系还是乳液聚合体系所制备的丙烯酸醋类压敏胶可以直接用于粘合剂，不需预混合过程，这可避免低分子物质混入胶粘剂中。决定丙烯酸醋类聚合物性质的三个主要因素是:单体类型、功能基团的交联和分子量。用于压敏胶的丙烯酸单体的组成一般为:50%一90%的基础单体;10%一40%的改性单体;2%一20%的带官能基的单体。基础单体提供柔性和粘性，许多烷基丙烯酸酷和甲基丙烯酸酷，尤其是那些带有4一17个碳原子和Tg转变温度在一50一一70℃的丙烯酸酷可用于制备压敏胶。侧链长度的增加会增加聚合物的柔性和粘性，但实际上由于经济价值的原因，只有四种丙烯酸类单体常被应用，它们是丙烯酸一2一乙基己酷、丙烯酸丁醋、丙烯酸乙酷和丙烯酸辛酷。常使用的改性单体是乙酸乙烯酷、丙烯酸甲醋、甲基丙烯酸甲醋和乙醋，丙烯酸、甲基丙烯酸、丙稀睛及氨官能基单体。丙烯酸类单体与乙酸乙烯醋的共聚物(叫做丙烯酸乙烯酷共聚物)极性低且粘性高，但是与全丙烯酸粘合剂相比，它的耐老化性差，而且，由于乙酸乙烯低反应活性，通常的丙烯酸乙烯酷共聚物有大量的残余单体。因此，最近开发的用于经皮给药体系的压敏胶完全是丙烯酸酉旨类的共聚物对Duro一 Tak87一2516、87一2196、87一2852和87一2677丙烯酸酷压敏胶(见附录A)进行考察，发现87一2196和87一2677两种压敏胶有较强的内聚力和豁附力，而其他两种压敏胶则出现不同程度的基质拉丝现象，提示压敏胶贴片的内聚力不足。专利文献也显示87一2196和87一2677对溶剂的耐受性最高 2. 制备工艺
聚合物骨架体系又可分为:(1)胶粘剂骨架型(药物在胶粘剂层中)，包括单层或胶粘剂骨架多层复合膜体系(由含药胶粘层与控释膜组成)，如图1.4和1.5;(2)聚合物药库体系(胶粘剂层与聚合物药库膜组成)，如图1.6;(3)含有多功能膜的复合膜体系，如图1.7。
各种类型的TDDS体系中，单层胶粘剂骨架型(drug--in--adhesive，D工A)的透皮吸收系统比较常见，因为这种体系的结构及生产工艺比较简单、患者使用方便且较美观，常作为被动扩散的药物透皮吸收体系的首选类型。
其中，根据中国药典2005版关于贴片项的要求，150“剥离强度和持粘性是考核压敏胶贴片勃合性能的重要指标，是判定贴片质量好坏的重要依据。豁着是一个复杂的物理、化学过程，勃着力的产生不仅取决于勃着剂，还要取决于被勃物以及勃结的操作过程。因此在实验中，应充分考虑到各种因素，统一操作方法，才能获得准确可靠的测试结果。 3. 促渗剂 (l)月桂氮酮 AZOne
对亲水性药物的促透作用大于对亲脂性药物的促透作用。Azone产生最佳促透作用的浓度在2%一6%之间，也有文献报道在20k一3%之间，因药而异。AZ0ne的促透作用起效慢，一般2一10小时，但维持时间长，有的一次使用可维持5天之久。
(2)表面活性剂和脂肪酸类化合物
在表面活性剂中阴离子表面活性剂的促透作用强于阳离子和非离子表面活性剂。脂肪酸类化合物多用油酸，由于油酸不饱和疏水链的顺式结构插入脂质双分子层的疏水结构时，脂质双分子层产生扭转，形成了一个很微细的孔道，使药物得以扩散进入。其他脂肪酸不如油酸，因为油酸的双键形成是一种不对称结构。 (3)天然产物中的促透剂
从中药中寻找新的经皮吸收促进剂正越来越引起研究者的重视。该类促透剂具有起效快、毒副作用小等优点，而且有的本身就具有较强的药理活性。研究较多的有按油、薄荷醇、冰片、松节油等〔ls1。平其能等以Az。ne为参照，研究了按叶油、薄荷油和松节油3种精油对5一氟尿嚓睫的经皮吸收促进作用，这三种精油的促透作用与AZOne相近。薄荷醇的促透作用也比较广泛，对水杨酸、一些抗生素、5一氟尿嗜陡、双氯灭痛、曲安缩松等都有显著的促透作用。冰片对双氯灭痛也有促透作用〔‘9] (4)其他促透剂
磷脂可以增加皮肤的通透性，有利于药物经皮吸收。Kat。研究表明，卵磷脂可
使盐酸布那哩嗓的经皮吸收速率提高55倍。另外，一些酷类经研究也有很强的促透作用。
N，N一二甲氨基乙酸十二烷酷(DDAA)中对消炎痛的促透作用与Azone相似，但用量更少、起效更快。DDAA的衍生物N，N一二甲氨基异丙酸十二烷酷(DDAIP)对消炎痛的促透作用比Azone更好。辛酸单甘油酷、辛基一6一氨基己酸、N一乙酞脯氨酸戊醇酷、一些胆碱酷类、一些内酸胺醋类都有较强的促透作用 中药浸膏压敏胶贴片选用Dur。一Tak系列的聚丙烯酸醋压敏胶为骨架材料，研究了压敏胶型号(Duro--Tak87一2196、。Tak87一2677)、中药浸膏载药量、高分子添加剂
(11、111、W丙烯酸树脂、PVP、RLPO、金属离子)、过程溶剂对贴片外观、豁附性的影响:水的加入量和空气中的水分对贴片抗老化性能的影响;不同制备工艺和存放时间对贴片中标示成分体外释放行为的影响。建立了贴片中标示成分的HPLC分析方法，并对分析方法的适应性进行了研究，通过了精密度、重现性、回收率的考察确定采用分析方法准确可行。建立了贴片中的残留溶剂的GC分析方法。通过单因素试验及正交实验
优化组方。优选组方制得的贴片180“剥离强度大于0.IkN/m且小于0.6kN/m，持勃大于9h。按优化工艺制备的贴片残留溶剂含量低于sx1o一3(w/w)，符合中国药典2005版对残留有机溶剂的限度规定。
本研究解决了橡皮膏剂皮肤刺激性大的问题，制备的中药浸膏压敏胶贴片外观均 一、性能稳定，在保证基质适宜的勃性的基础上增加基质中中药浸膏载药量，所研制的几种贴片载药量均达到30%以上，采用聚丙烯酸酷压敏胶作为中药浸膏贴片基质是可行的，是具有良好应用前景的橡皮膏制剂更新换代产品。 橡皮膏剂与皮肤赫附性比较好，载药量也较高，虽然疗效明显，而且给药 方式便利，可是由于橡皮膏基质(包括增粘剂松香)固有的问题，松香酸和残留溶剂引起的局部皮肤刺激作用，容易引起皮肤的过敏反应，影响了它的临床应用。目前国外的皮肤给药(DTS)和经皮给药(TTS)通常采用的是合成的压敏胶，其中主要包括聚异丁烯压敏胶(PIB)、丙烯酸醋压敏胶和硅酮压敏胶。由于丙烯酸酯压敏胶的粘附性好、透气性佳、抗老化性强以及皮肤刺激性小等优点，采用丙烯酸酸压敏胶制备的化学药物经皮给药系统已经占到了骨架性贴片的80%以上。
试验结果：
在压敏胶中加入添加剂可以起到交联的作用，从而增加压敏胶基质的内聚力。 定量称取中药浸膏，水浴40℃下加适当溶剂，一定转速下剪切搅拌10min使浸解成为均一的母液(A);
取一定量的添加剂，保持水浴40℃并用适量的组合溶剂或分散，加入压敏胶中一定转速下搅拌10min混合均匀形成组合基质(B);
将A与B混合，在35-40℃条件下，剪切搅拌15min，加入组合溶剂(加入量质总量质量比为1:16-18)，容器覆盖、静置1.5小时，在涂布机上涂膜于离型纸置恒温鼓风干燥箱中，一定干燥条件下形成干燥基质，压覆被衬层，切割，包装。 选取干燥时间，干燥温度，添加剂含量，压敏胶型号四个因素，每个因素通过预实验选取三个水平，共九组，进行正交实验。通过测试贴片的初豁性，尤其是180“剥离强度性能指标确定在本实验条件下影响压敏胶贴片各种勃附性能的主要因素。
初勃结果随着干燥时间和干燥温度的增加，先增大，然后减小。添加剂含量的增加，使初豁下降。
其中，对剥离结果的影响最小的是PSA型号，其次是温度和时间，影响最大的是添加剂含量。加入添加剂可以适当降低压敏胶贴片过高的剥离强度。实验结果见表2.5。
由各因素的极差分析效应曲线图2.3可以看出，剥离强度随着干燥温度的增加，先增大，然后减小。随着干燥时间的增加，剥离强度先减小，然后增大。PVP含量的增加，使剥离强度下降。
(3)贴片持豁性影响因素考察
持豁影响因素和规律:持豁主要与压敏胶和添加剂有关。本实验结果表明，87一2677压敏胶基质制备的中药浸膏贴片持勃性大于其他型号的压敏胶，表现出较强的内聚力。
干燥时间和温度，对压敏胶贴片的持勃性也有影响，干燥温度低、干燥时间短不能有效除去压敏胶贴片中的溶剂，从而影响贴片的内聚力，容易产生拉丝现象。
本优化实验中，干燥温度选定在70℃，添加剂含量设定在50k和70k(w/w)，干
燥时间选定在5一15min之间
从表2.6可以得出，压敏胶基质中含有50k和7.5%(w/w)添加剂，70℃条件下干燥smin和15min的贴片，具有较高的初赫性。志愿者测试结果也表明，两种贴片初期与人体皮肤勃附性强，而150“剥离强度较橡皮膏制剂大，24h后剥离时略有痛感。
高分子添加剂可以与丙烯酸酷压敏胶发生交联，改善基质的内聚力及贴片的勃附性能。本实验选取2.3.4丙烯酸树脂、PVP、RLPO、金属离子六种添加剂，分别与压敏胶共混，各添加剂含量均为5%(w/w)，见表2.7。 3.2.1组合溶剂的制备
取异丙醇、正庚烷、乙酸乙酷(37:37:21，v八)配制成组合溶剂，摇匀即得。