相比，苯佐卡因在我国的使用范围是非常狭窄的，仅仅在一些外用软膏中作为止痒成份，因此它的作用特点没有得到充分的发挥。美国药典(24版)还收载有单复方凝胶!软膏!霜剂!表面溶液剂等，我国这方面品种还没有。仅见盐酸丁卡因片(1997年新药品种汇编)适用于消化道内镜检查前麻醉咽喉粘膜。苯佐卡因疗效确切，安全有效，5中国药品6把它列为我国第一批非处方药(OTC)。其制剂的开发需要进一步加强。
1.2苯佐卡因合成研究现状。
苯佐卡因的制备，有从甲基苯胺出发，有从对硝基苯甲酸出发，亦有从甲苯出发。当前国内厂家生产的苯佐卡因大部分都以对硝基苯甲酸和乙醇为原料，经酷化及还原反应制得[7]。制备方法上的不同主要是醋化反应过程中所用催化剂的不同，及还原方法不同。若按还原方法来分类，生产苯佐卡因的方法有以下几种:1催化加氢法[8];o金属和酸还原法[9，./];?电解还原法[l.]?用硫化的硼氢化钠还原法[./，0];另外还有人提出用钦的氯化物还原〔.4]!过渡金属氯化物还原等方法，但这些方法生产苯佐卡因存在着产率低，反应条件苛刻，还原剂昂贵，后处理困难等缺点。
1.2.1对硝基苯甲酸为原料的制备方法
1.2.1.1先还原后酯化法
本方法是H.Svikowshi于1895年提出的，在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得到对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酷化对氨基苯甲酸制备苯佐卡因。方法如下图1.1所示。
在反应中，硫酸亚铁在碱性环境下易形成氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的对氨基苯甲酸，由于其碳基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易分离。此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故第二步酷化反应的效率也不高，产物的收率较低。
1.2.1.2先酯化后还原法
采用浓硫酸为催化剂，对硝基苯甲酸与乙醇进行酷化反应得对硝基苯甲酸乙酷，然后以铁粉还原对硝基苯甲酸乙酷制备苯佐卡因粗品，最后用乙醇对苯佐卡因粗品进行精制得产品。本方法为国内大部分生产厂家所采用。 其合成路线见图1.20；
1.2.1.3对硝基苯甲酞氯法
用氯化亚矾与对硝基苯甲酸反应得到对硝基苯甲酞氯，然后加入无水乙醇制备对硝基苯甲酸乙酷，最后用铁粉还原得到苯佐卡因产品。 合成路线如下图1.3所示。
本方法解决了其他方法中酷化时需要大大过量的乙醇，回收乙醇困难的问题。
1.2.1.4一步制备法
在无水乙醇中通入干燥的氯化氢气体，然后加入对硝基苯甲酸，以金属锡作催化剂，直接制备苯佐卡因产品。 制备反应式如图1.4所示
本方法工艺简单，反应周期短，所得产品纯度高，收率也高。但催化剂金属锡的价格较贵‘
1.2.2对甲基苯胺为原料的合成方法
先用乙酸对甲基苯胺进行酞胺化，然后用高锰酸钾将苯环上的甲基氧化成酸，加入盐酸水解得到对氨基苯甲酸，最后用乙醇与对氨基苯甲酸反应制备苯佐卡因产品。
其合成路线见图1.5。
所合成的方法中虽然条件较温和，但反应步骤多，产品的收率低。
1.2.3甲苯为原料的制备方法
1.2.3.1甲苯一硝化一氧化法
甲苯硝化制得对硝基甲苯，然后将对硝基甲苯中的甲基氧化制得对硝基苯甲酸，再用还原剂将对硝基苯甲酸中的硝基还原，得对氨基苯甲酸，最后将对氨基苯甲酸酷化制得苯佐卡因。其基本反应过程如下图1.6所示。
1.2.3.2甲苯一硝化一还原法
甲苯硝化制对硝基甲苯，再将对硝基甲苯还原得对氨基甲苯，然后用醋酸醉和对氨基甲苯作用制得对甲基乙酞苯胺，再用高锰酸钾将对甲基乙酞苯胺氧化制得对乙酞胺基苯甲酸，最后用无水乙醇和对乙酞氨基苯甲酸发生酷化反应制得苯佐卡因。其基本反应过程如下图1.
1.2.3.3甲苯一硝化一氧化酯化一还原法
甲苯硝化制对硝基甲苯，对硝基甲苯氧化制对硝基苯甲酸，再将对硝基苯甲酸酷化生成对硝基苯甲酸乙酷，最后将对硝基苯甲酸乙酷中的硝基还原制备苯佐卡因。其反应过程如下图1.8：
1.2.4其他合成方法
张松林等[.-]报道了用电解还原对硝基苯甲酸乙酷制备苯佐卡因的方法，该法提高了反应产率，避免了环境污染。彭彩云等在酷化反应阶段采用新型催化剂氯化高作为催化剂，酯化反应收率达92.6%以上，总收率达80.2%以上。张华等[7]提出在还原反应阶段采用催化加氢技术取代铁粉还原工艺，可提高产率!降低生产成本，还可减少三废排放量。此外，国外文献曾报道采用对硝基苯甲酞氯与乙醇醋化的方法，该法避免了传统方法需大大过量乙醇，回收乙醇困难，对硝基苯甲酸乙酷分离和精制操作时间长且繁杂等缺点。
1.3对硝基苯甲酸醋化单元研究进展
1.3.1对硝基苯甲酸简介
对硝基苯甲酸，或称4一硝基苯甲酸，英文名4一记或P-Nitrodracylieacid，分子式C7HSNO4，分子量167.12，CAS号62一23一7，本品为白色或浅黄色单斜片状结晶，能升华。熔点239一241℃，相对密度L61(20/4e)。能溶于乙醇!甲醇!氯仿!乙醚和丙酮，微溶于水!苯和二硫化碳，不溶于石油醚，对皮肤有刺激性。主要为医药!染料!兽药!感光材料等有机合成的中间体。用于生产盐酸普鲁卡因!普鲁卡因胺盐酸盐，对氨基苯甲酸!叶酸!苯佐卡因!退嗽!头抱菌素V!对氨基苯甲酞谷氨酸!贝尼尔，以及生产活性艳红M一8B!活性红紫X一ZR以及滤光剂!彩色胶片成色剂!金属表面除锈剂!防晒剂等。
1.3.2对硝基苯甲酸催化醋化研究进展
对硝基苯甲酸酷是重要的有机合成中间体，主要用于染料!化工!医药等工业。通常是用对硝基苯甲酸与相应的醇直接酷化制备，这是典型的可逆过程，即使在加热回流的情况下，也需要较长时间才能达到平衡。为了提高酷化反应的产率，通常有三种方法:1增加其中一种较便宜!易分离原料的用量，使平衡向生成物方向移动;o加装分水器不断除去反应生成的水;?加入催化剂。近年来对第三种方法的研究较多，出现了大量卓有成效的工作。所用催化剂可分为两类:酸催化剂!非酸催化剂。前者包括:硫酸和固载硫酸!有机酸!杂多酸!超强酸!其他酸催化剂(沸石分子筛!金属氧化物与金属盐等);后者包括:相转移催化剂!其他非酸催化剂
(如:氯磷酸二乙酷)日9]。以对硝基苯甲酸酷化制备对硝基苯甲酸乙酷，传统的方法有:1、直接酷化法[20]，反应速度慢且有副反应发生，纯度和收率均属中等;2、亚胺盐催化法，胺盐为催化剂的制备方法，收率仅64%，不适宜工业化。3、固一液相转移催化剂法[22]，反应时间长达24h，且催化剂毒性大。4、采用原酸酷的酷化法[23]，原酸酷酷化法收率在60%一85%，成本高，不适宜工业化需求。5、酯交换法[24]，采用对硝基苯甲酸甲酯，在路易斯酸存在下，于180e进行酷交换，工业生产条件苛刻，不宜工业生产。6、浓硫酸催化合成法[25l作催化剂副产物多，合成对硝基苯甲酸乙酷，虽价格低廉，目前工业上大多采用浓硫酸，催化活性高，但反应复杂，后续处理麻烦，产品色泽较深并且浓硫酸对设备腐蚀严重，有废酸排放造成环境污染。
1.3.2.1有机磷酞化物催化法
以氯磷酸二乙酷为催化剂，合成对硝基苯甲酸乙酷。酸醇摩尔比为1:4，回流反应1.5h，酯产率接近100%处理简单。，产物含量达99.77%，反应后处理简单。
1.3.2.2复合固体超强酸催化法
林劲柱以复合固体超强酸为催化剂合成对硝基苯甲酸乙酩，酸醇摩尔比1:5，反应时间2h，催化剂用量4%。收率可达97.6%。
1.3.2.3高压微波催化法
隆金桥等[2田以一水合硫酸氢钠为催化剂硝基苯甲酸乙酷，以2.09对硝基苯甲酸为准，利用高压微波技术，快速合成对，醇酸物质的量比为4:1，催化剂用量1.09，微波时间gmin，微波功率s22w，产率达97.50。
1.3.2.4苯磺酸催化
周虹等以苯磺酸为催化剂合成对硝基甲酸乙酯，催化剂价廉易得、性质安全稳定，以0.025mol对硝基甲酸乙酯为准，n（对硝基甲酸）：（乙醇）=1:4，催化剂为1.2g,反应时间为4h，反应温度78~82℃，酯产率达98.6%。
1.3.2.5双氧水催化法
韩亚蓉等[30]报道双氧水可以作为合成对硝基甲酸乙酯催化剂，当无水乙醇和对硝基甲酸的摩尔比为4:1，催化剂含量为10%，反应温度为80℃，反应时间为3h，该方法既有收率稳定副产物少，且对环境污染小的特点。
1.3.2.6对甲苯磺酸催化法
唐明明等[33]以对甲苯磺酸为催化剂，合成对硝基苯申酸乙酷。醇酸摩尔比4:1，催化剂用量为醇酸总量9%，反应时间2.5h，反应温度81一85e，收率95.8%。该法生产工艺简单，产品色泽浅。
1.3.2.7活性炭固载固体酸催化法
施新宇等[34〕用颗粒状活性炭固载对甲苯磺酸作催化剂合成对硝基苯甲酸乙醋。催化剂用量0.89，n(醇):n(酸)=6:1，反应温度为82一87e下回流90min时，酷化产率可达98.7%以上。
1.3.2.8硫酸氢钾催化法