EZH2基因在肿瘤进展中的作用
累积的证据显示，EZH2基因是一种在一类广泛的癌症中处于放松管制状态的基因，并且在干细胞维护和肿瘤发展中起到关键性作用。因此，组织EZH2基因的表达或者活动可能是一个很有前途的抗癌治疗战略。在这次审查中，我们解决了当前对于EZH2基因旁路的调控，在癌症的发展中涉及的EZH2基因调节目标靶位的机制的理解。最后，我们将描述癌症疗法靶基因EZH2或者它下游的串联序列，可能导致逆转肿瘤细胞的致癌性和干扰肿瘤细胞的恶化和复发。 EZH2基因是在PRC2中起催化作用的核心蛋白，催化H3K27和介导靶基因的基因沉默所涉及的基本细胞过程，如细胞命运的决定，细胞周期的调控，衰老，细胞分化与癌症。最近的研究结果表明，EZH2基因放松管制可能是肿瘤发生和发展的重要驱动程序，而灭活的EZH2基因可能在许多癌症的治疗中有效。 EZH2基因的阻遏作用
EZH2基因的高表达于一种范围广泛的癌症中，包括乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、肺癌、胰脏癌、肉瘤和淋巴瘤中。EZH2基因的过度表达往往是与先进的人类癌症的进展和预后差阶段的。强迫表达的EZH2基因细胞株显示增加了扩散和致癌能力。过度表达的EZH2基因在乳腺上皮细胞致癌小鼠模型上，用乳腺肿瘤病毒长期重复侵扰导致上皮细胞增生表型。此外，体细胞EZH2基因突变被发现于22%的B淋巴细胞瘤的原始扩散中，滤泡性淋巴瘤7%，而12-23%是myelodysplasic和骨髓增生性疾病的患者中。大多数的突变被称为是
灭活酶PRC2的复杂性活动（测得的甲基化状态未修改的组蛋白多肽底物），这首先似乎与EZH2基因的致癌属性相矛盾。例如，在淋巴瘤中，杂合错义突变经常发生在氨基酸Y641中，内设置EZH2基因域。据认为，野生型EZH2基因显示催化活性最高的第一单甲基化H3K27，但是随后的二和三甲基化的能力比较弱。相反，Y641突变的显示能力在催化单甲基化中有限，但是获得较高的催化后的反应效率。不出所料，这是Y641突变的杂合子，因此，可以结合EZH2基因，以增加H3K27甲基化，这可能是野生型等位基因在B细胞淋巴瘤中。Y641突变的杂合子，因此可以结合EZH2基因，以增加H3K27甲基化，这可能是野生型EZH2基因的过度表达所致的。同样，报告在一些后随管制突变中，EZH2基因也涉及到了相关的癌变功能。例如，一个H3K27的突变脱甲基失活，无所不在的转录UTX的X染色体上的基因，循环发生在较大范围内的恶性肿瘤中，这可能是在功能上相当于EZH2基因的过度表达。
相对于在淋巴瘤中所看到的突变，EZH2基因突变在SET结构域的髓系肿瘤大多是没有根据的，终止密码子突变，从而缺乏在他们的组蛋白甲基转移酶活性。由于EZH2基因的激活或者失活突变可以关联某些类型的癌症，EZH2基因突变体的复杂作用需要进一步调查是否这些癌症中EZH2基因突变体施加一个特定的队列调控到癌变的靶基因上。
EZH2基因功能及在染色质上的补充
当PRC2复合体被招募到染色体上时，EZH2催化的组蛋白甲基转移酶
催化组蛋白H3，从而导致随后的PRC1复合体的补充，monoubiquitylates组蛋白H2A赖氨酸119,以防止RNA聚合酶2依赖的转录生长率和巩固转录抑制。一些报告表明，EZH2基因直接交互DNA甲基转移酶和EZH2基因是维护DNA甲基化所必须的，特定基因的稳定镇压，包括许多肿瘤抑制器。
在果蝇中，Polycomb的组蛋白招募特定的DNA序列，polycomb的响应元素（PRES）。脊椎动物作为一个复发双倍PHO结合位点。在人类胚胎干细胞中，包含一个潜在的1.8Kb的预YY1结合位点，在最近发现的HOXD11和HOXD12基因位点，其中YY1，PRC1和PRC2组件招募到这个预中。
有研究表明，DNA集合的因素也参与在特定的靶基因PcGs招募中。例如，在胚胎干细胞中JARID2是能够绑定到靶基因上和与PRC2基因交互的。此外，在急性早幼粒细胞白血病中，融合癌蛋白，早幼粒细胞白血病维甲酸受体a（PML-RARA），招募PRC2，核小体重塑复合DNMTs目标，而敲除PRC2子激活的组成部分和粒结果分化。同样，其他两个白血病融合蛋白，PLZF-RARA和TMPRSS2-ERG，也可以复原PRC1和PRC2到特定的靶基因，癌基因可能是目标PcGs成为致癌的关键性一步。据指出，20%的大型干预非编码RNA与PRC2。其中，lincRNAs，HOTAIR往往是过度表达的转移性乳腺癌肿瘤。HOTAIR削弱了癌细胞侵袭的损失，而HOTAIR异位表达，PRC2绑定到目标上，标志着基因的复杂性在胚胎成纤维细胞中。这些数据表明了LincRNAs在PRC2/EZH2调控中起到招募具体目标，导致癌症发生的关键作用。
EZH2基因联系干细胞与癌症
许多研究表明，在维护EZH2基因的作用，成人和ES细胞的自我更新。基因组广泛的综合分析表明，PRC2靶基因的一个重要子集侵略性在前列腺癌中。在胚胎干细胞（ES），并在肿瘤的压制与预后较差。一个共享的基因表达丰富的PRC2靶基因和Oct4/Sox2/Nanog靶基因，进一步揭示了在人类肿瘤细胞和ES细胞之间直接连接是有区别的。EZH2基因的过度表达也与癌症的启动和进展有关。据推测，在肿瘤发生中，染色质状态的改变是通过收购DNA甲基化或polycomb的介导的组蛋白甲基化的永久沉默。EZH2基因表达预计要低分化的组织细胞中过度表达EZH2基因可能加强或者促进休眠或更多分化细胞，以积极的干细胞样状态。此外，高品位的肿瘤具有高含量的丰富的癌症干细胞，并提出了一个更为积极的二次癌症干/祖细胞的人口可能源于同构收购的主要癌症干细胞群额外的基因突变，放开癌症干/祖稳态和驱动癌症的进展。EZH2基因的过度表达参与了癌症干细胞和巩固癌症的发展。最近发现，EZH2基因贡献不仅是癌症干细胞的形成，还扩展侵略性的癌症干细胞，促进癌症的人口进展。在这项研究中，确定一个机制，使EZH2基因的表达，介导下调DNA损伤修复导致的RAF1基因在乳腺肿瘤起始细胞激活下游信号传递的扩增，以促进扩张和加重乳腺癌。 在癌症中EZH2基因的调控
累积的证据表明，在转录中EZH2基因可以被调节，不同类型的人类转录后水平和翻译后水平不同。结果表明：转录因子E2Fs绑定到PRC2
-EZH2并且Eed启动子和transactivate的表达，这是需要E2F介导的细胞增殖。EZH2基因的表达，也可以在尤文肉瘤EWS-FLI1中融合转录激活癌基因，诱导EZH2基因在内皮细胞/神经外胚层细胞分化和肿瘤生长表达中起关键作用。相反，SNF5，染色质重塑亚基，直接抑制EZH2基因的转录，并解除管制，EZH2基因的表达是需要SNF5缺铁诱导淋巴瘤的。
实体肿瘤微环境中，因为缺氧的原因，包含缺氧区域。值得注意的是，hypoxia/HIF 1 a激活与高品位乳腺癌预后差的基础。最近的一项研究进一步揭示了EZH2基因的表达，在BTIC人口中特别是缺氧通过HIF1a介导式激活增强，这反过来又促进BTICs和癌症的扩张。
除了转录调控外，EZH2调控是由几个iRNA监管的。例如，miR-26A的结合并抑制EZH2基因转录表达的淋巴瘤。值得注意的是，miR-101，这是在转移性前列腺肿瘤经常缺失，把EZH2 mRNA作为30UTR的靶点，促进其降解。
EZH2基因也可调节各种翻译后的修改。EZH2基因是由AKT的磷酸化Ser21结果是下降了PRC2组蛋白甲基转移酶活性，并有助于肿瘤的发展。从几组最近的发现表明，EZH2基因是通过在Thr350/487磷酸化CDK1或CDK2，调节细胞周期依赖的信号。结果表明，CDK1磷酸化EZH2基因Thr487导致了HMT得活性降低，扰乱了EZH2基因与其他PRC2组件的相互作用。另一份报告表明，Thr345/487磷酸化EZH2基因在促进EZH2基因的泛素化，随后退化。不过，也有其他的研究，展示了CDK1磷酸化EZH2基因促进招募EZH2基因具体的目标靶点，