第八章细胞信号转导
名词解释
1、蛋白激酶 protein kinase
将磷酸基团转移到其他蛋白质上的酶，通常对其他蛋白质的活性具有调节作用。 2、蛋白激酶C protein kinase C
一类多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，可磷酸化多种不同的蛋白质底物。 3、第二信使 second messenger
第一信使分子（激素或其他配体）与细胞表面受体结合后，在细胞内产生或释放到细胞内的小分子物质，如cAMP，IP3，钙离子等，有助于信号向胞内进行传递。 4、分子开关 molecular switch 细胞信号转导过程中，通过结合GTP与水解GTP，或者通过蛋白质磷酸化与去磷酸化而开启或关闭蛋白质的活性。 5、磷脂酶C phospholipid C
催化PIP2分解产生1,4,5-肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油(DAG)两个第二信使分子。 6、门控通道 gated channel 一种离子通道，通过构象改变使溶液中的离子通过或阻止通过。依据引发构象改变的机制的不同，门控通道包括电位门通道和配体门通道两类。 7、神经递质 neurotransmitter
突触前端释放的一种化学物质，与突触后靶细胞结合，并改变靶细胞的膜电位。 8、神经生长因子 nerves growth factor，NGF 神经元存活所必需的细胞因子 9、受体 receptor
任何能与特定信号分子结合的膜蛋白分子，通常导致细胞摄取反应或细胞信号转导。 10、受体介导的胞吞作用 receptor mediated endocytosis 通过网格蛋白有被小泡从胞外基质摄取特定大分子的途径。被转运的大分子物质与细胞表面互补性的受体结合，形成受体-配体复合物并引发细胞质膜局部内化作用，然后小窝脱离质膜形成有被小泡而将物质吞入细胞内。
11、受体酪氨酸激酶 receptor tyrosine kinase，RTK
能将自身或胞质中底物上的酪氨酸残基磷酸化的细胞表面受体。主要参与细胞生长和分化的调控。
12、调节型分泌 regulated secretion
细胞中已合成的分泌物质先储存在细胞质周边的分泌泡中，在受到适宜的信号刺激后，才与质膜融合将内容物分泌到细胞表面。 13、细胞通讯 cell communication
信号细胞发出的信息传递到靶细胞并与受体相互作用，引起靶细胞产生特异性生物学效应的过程。
14、细胞信号传递 cell signaling 通过信号分子与受体的相互作用，将外界信号经细胞质膜传递到细胞内部，通常传递至细胞核，并引发特异性生物学效应的过程。 15、信号转导signal transduction
细胞将外部信号转变为自身应答反应的过程。 16、组成型分泌constitutivesecretion
细胞内合成的物质以连续的、不需要调节的方式向胞外进行分泌。 17、G蛋白 G protein
GTP结合蛋白，具有GTPase活性，以分子开关的形式通过合成或水解GTP调节自身活性。有三体和单体G蛋白两大家族。
18、G蛋白耦联受体 G protein coupled receptor
一类在质膜上7次跨膜的受体。配体与特异性受体的结合，导致受体的构象发生改变，与G蛋白亲和力也随之增加，从而通过G蛋白的耦联向下游传递信号。 19、Na+-K+泵Na+-K+ pump
又称Na+-K+ ATPase，能水解ATP，使α亚基带上磷酸基团或去磷酸化，将Na+泵出细胞，而将K+泵入细胞的膜转运载体蛋白。 20、Ras 蛋白 Ras protein
单体G蛋白家族成员，在信号从细胞表面受体传递到细胞核内的过程中发挥重要作用。 21、SH结构域 SH domain
是Src同源结构域的缩写，这种结构域能够与受体酪氨酸激酶磷酸化残基紧密结合，形成多蛋白的复合物进行信号转导。 22、内分泌endocrine
由内分泌细胞分泌信号分子到血液中，通过血液循环运送到体内各个部位，作用于靶细胞。 23、旁分泌paracrine
细胞通过分泌局部化学介质到细胞外液中，经过局部扩散作用于邻近靶细胞。 24、自分泌autocrine
细胞对自身分泌的物质产生反应。 25、激素hormone
激素是由内分泌细胞(如肾上腺、睾丸、卵巢、胰腺、甲状腺、甲状旁腺和垂体)合成的化学信号分子,这些信号分子被分泌到血液中后, 经血液循环运送到体内各个部位作用于靶细胞。 26、表面受体surface receptor
位于细胞质膜上的受体称为表面受体(surface receptor), 细胞表面受体主要是识别周围环境中的活性物质或被相应的信号分子所识别, 并与之结合, 将外部信号转变成内部信号, 以启动一系列反应而产生特定的生物效应。 27、细胞内受体intracellular receptor 位于胞质溶胶、核基质中的受体称为细胞内受体。细胞内受体主要是同脂溶性的小信号分子相作用。
28、离子通道偶联受体ino-channel coupled receptor 具有离子通道作用的细胞质膜受体称为离子通道受体。它们多为数个亚基组成的寡聚体蛋白, 除有配体结合位点外, 本身就是离子通道的一部分,并借此将信号传递至细胞内。信号分子同离子通道受体结合, 可改变膜的离子通透性。 29、酶联受体enzyme linked receptor 这种受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大，又称催化受体。这一类受体转导的信号通常与细胞的生长、繁殖、分化、生存有关。 30、信号级联放大signaling cascade
从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答是一个将信号逐步放大的过程，称为信号的级联放大反应。
31、受体钝化receptor desensitization
受体对信号分子失去敏感性称为受体钝化, 一般是通过对受体的修饰进行钝化的。 32、信号趋异divergence
是指同一种信号与受体作用后在细胞内分成几个不同的信号途径进行传递,最典型的是受体酪氨酸激酶的信号转导。 33、SOS蛋白Sos protein
是编码鸟苷释放蛋白的基因sos的产物（sos是son of sevenless 的缩写）。Sos蛋白在Ras信号转导途径中的作用是促进Ras释放GDP,结合GTP,使Ras蛋白由非活性状态转变为活性状态，所以, Sos蛋白是Ras激活蛋白。 34、PKA系统protein kinase A system
是G蛋白偶联系统的一种信号转导途径。信号分子作用于膜受体后，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶, 产生第二信使cAMP后,激活蛋白激酶A进行信号的放大。故将此途径称为PKA信号转导系统。如胰高血糖素和肾上腺素都是很小的水溶性的胺,它们在结构上没有相同之处,并作用于不同的膜受体, 但都能通过G蛋白激活腺苷酸环化酶, 最后通过蛋白激酶A进行信号放大。
35、PKC系统protein kinase C system，PKC system 由于该系统中的第二信使是磷脂肌醇，故此这一系统又称为磷脂肌醇信号途径在这一信号转导途径中，膜受体与其相应的第一信使分子结合后，激活膜上的Gq蛋白(一种G蛋白)，然后由Gq蛋白激活磷酸脂酶Cβ。将膜上的脂酰肌醇4,5-二磷酸分解为两个细胞内的第二信使：二酰甘油( diacylglycerol, DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。IP3动员细胞内钙库释放Ca2+到细胞质中与钙调蛋白结合，随后参与一系列的反应；而DAG在Ca2+的协同下激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，然后通过蛋白激酶C引起级联反应，进行细胞的应答，故此将该系统称为PKC系统,或称为IP3、DAG、Ca2+信号通路。
思考题
1、 试述细胞以哪些方式进行通讯，各种方式之间有何不同？
细胞通讯：指一个细胞发出的信息通过介质（配体）传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。细胞通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡是必需的。细胞通讯有三种方式： （1）细胞通过分泌化学信号进行细胞间相互通讯，这是多细胞生物最普遍采用的通讯方式； （2）细胞间接触依赖性的通讯，指细胞间直接接触，通过与质膜结合的信号分子影响其他细胞，细胞间直接接触而无需信号分子的释放，通过质膜上的信号分子与靶细胞质膜上的受体分子相互作用来介导细胞通讯。
（3）动物相邻细胞间形成间隙连接以及植物细胞间通过胞间连丝使细胞间相互沟通，通过交换小分子来实现代谢耦联或电耦联。该方式没有信号的分泌及细胞间直接的接触。 2、 何谓信号转导中的分子开关蛋白？举例说明其作用机制。 在细胞内一系列信号传递的级联反应中，必须有正、负两种相辅相成的反馈机制进行精确调控。对每一个反应既要求由激活机制还要求由失活机制，负责这种正、负调控的蛋白称为分子开关。一类是通过蛋白激酶使之磷酸化而激活，通过蛋白磷酸酯酶使之区磷酸化而失活。另一类是GTPase开关蛋白，结合GTP活化，结合GDP失活。 Ras蛋白就是一个典型的分子开关蛋白，通过其他蛋白质的作用使得GTP与其结合而处于激活状态。一种GTP酶激活蛋白可促进将结合的GTP水解为GDP，Ras的工作就类似电路开关。如果Ras分子开关失去控制一直处于激活状态，下游MAPK一直活跃，使得细胞有丝分裂失去控制，从而导致癌变。
3、试分析细胞信号系统的组成及其作用。
①细胞表面受体：特异识别胞外信号；②转乘蛋白：负责信息向下传递；③信使蛋白：携带
信号从一部分传递到另一部分；④接头蛋白：连接信号蛋白；⑤放大和转导蛋白：由酶和离子通道组成，介导信号级联反应；⑥传感蛋白：负责不同形式信号的转换；⑦分歧蛋白：信号从一条途径传递到另一条途径；⑧整合蛋白：从多条通路接受信号并向下传递；⑨潜在基因调控蛋白：在表面被受体活化，迁移到细胞核刺激基因转录。 4、简要比较G蛋白耦联受体介导的信号通路有何异同。
G蛋白耦联受体是细胞表面由单条多肽经7次跨膜形成的受体，该信号通路是指配体-受体复合物与靶细胞的作用要通过与G蛋白的耦联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内，影响细胞的行为。根据产生第二信使的不同，它可分为cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路：
（1）cAMP信号通路的主要效应是激活靶细胞和开启基因表达，这时通过蛋白激酶A完成的。该信号途径涉及的反应链可表示为激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→cAMP依赖的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录。 （2）磷脂酰肌醇信号通路的最大特点是胞外信号被膜受体接收后，同时产生两个胞外信使，分别启动两个信号传递途径即IP3/Ca2+和DAG/PKC途径，实现细胞对外界信号的应答，因此，这一信号系统又称为“双信使系统”。可表示为：
细胞外信号分子→G-蛋白耦联型受体→G蛋白→磷脂酶C→磷脂酰肌醇（PIP2)： →IP3→胞内钙离子浓度升高→钙离子与钙调蛋白结合→钙调蛋白激酶
→DAG+Ca2+ →激活PKC→靶蛋白磷酸化或促Na+/H+交换使胞内pH值升高 （3）相同：膜受体与效应酶之间的作用都是通过G蛋白耦联的。
不同：化学信号分子、膜受体结构、G蛋白组分、效应酶均不相同。前者效应酶为腺苷酸环化酶AC,后者效应酶为磷脂酶C；第二信使不同，前者为cAMP，后者为IP3和DAG。 5、概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成、特点及其主要功能。 ⑴组成
受体酪氨酸激酶又称酪氨酸蛋白激酶受体，是细胞表面一大类重要受体家族，包括6个亚族。它的胞外配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。 通路可概括为如下模式：配体→RTK→接头蛋白←GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→进入细胞核→其他激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修饰，对基因表达产生多种效应。 ⑵特点
① 激活机制为受体之间的二聚体化、自磷酸化活化自身。 ②没有特定的二级信使，要求信号有特定的结构域。 ③由Ras分子开关的参与。 ④介导下游MAPK的激活。 ⑶功能
RTK-Ras信号通路是这类受体所介导的重要信号通路，具有广泛的功能，包括调节磁暴的增殖与分化，促进细胞的存活，以及细胞代谢过程中的调节与校正。 6、试总结细胞信号的整合方式与控制机制。 ⑴细胞信号的整合方式
①细胞的信号传递时多通路、多环节、多层次和高度复杂的可控过程。细胞信号传递通路具有收敛或发散的特点，根据信号的强度和持续的时间不同从而控制反应的性质。每种受体都能识别和结合各自的特异性配体，来自各种非相关受体的信号可以在细胞内收敛或激活一个共同的效应器的信号，从而引起细胞生理、生化反应和细胞行为的改变。另外，来自相同配体的信号又可发散激活各种不同的效应器，导致多样化的细胞应答②细胞的信号转导既具有专一性又有作用机制的相似性。不同的细胞中，因为转录因子组分不同，即使受体相同而其
下游的通路也是不同的③形成蛋白激酶的网络整合信息。细胞内各种不同的信号通路主要提供了信号途径本身的线性特征，信号转导的最重要特征之一是构成复杂的信号网络系统，具有高度的非线性特点。因此细胞需要对各种信号进行整合和精确控制，在各信号通路之间进行交叉对话并作出适宜的应答。整合信号会聚其他信号通路的输入从而修正细胞对信号的反应。
⑵细胞信号的控制机制
①细胞对外界信号适度的反应既涉及到信号的有效刺激和启动，也依赖信号通路本身的调节。②信号放大与信号终止并存③当细胞长期暴露在某种形式的刺激下时，细胞对刺激的反应将会降低。细胞以不同的方式对信号进行适应：一是逐渐降低表面受体的数目，游离受体的减少降低了对外界信号的敏感度；二是快速钝化受体；三是在受体已经被激活下，其下游信号蛋白发生变化，使通路受阻。
7、试分析信号转导的几条通路的共性与特性。 多途径、多层次的细胞信号传递通路具有收敛或发散的特点；细胞的信号转导既具有专一性又有作用机制的相似性；信号转导过程具有信号放大作用，其放大作用又必须受到适度的控制，表现为信号的放大作用和信号的终止作用并存；细胞对长期的信号刺激反应能进行自身调节。
8、G蛋白与Ras蛋白激活的反应之间有什么异同？ 相同：两种激活过程都依赖于某些蛋白质；都是催化G蛋白或Ras蛋白上的GDP/GTP交换。不同：G蛋白耦联受体可直接对G蛋白形式激活功能，而Ras蛋白的激活是在那些酶联受体被磷酸化激活后，则先将多个衔接蛋白装配为一个信号复合物，再对Ras进行激活。 9、试述细胞信号传导中细胞表面受体的主要种类和基本特点。 （1）离子通道耦联受体是由多亚基组成的，受体-离子通道复合体，本身既有信号结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导中无需中间步骤。
（2）G蛋白耦联的受体是细胞表面由单条多肽经七次跨膜形成的受体，该信号通路是指配体-受体复合物与靶蛋白的作用必须通过G蛋白耦联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内，影响细胞的行为。
（3）与酶连接的受体，是跨膜蛋白，胞外部分有同配体结合的结构域，胞内结构域可以作为酶或同其他的一些蛋白质组成复合物后行使酶的作用。其传导反应比较慢，并且需要许多细胞内转换步骤。
（4）细胞表面整联蛋白介导的信号转导，跨膜蛋白受体为异二聚体，它是细胞外环境信号调控细胞内活性的渠道，又是介导细胞附着在胞外基质上的跨膜蛋白。 10、比较组成型胞吐途径和调节性胞吐途径的特点及其生物学意义。
胞吐作用是将细胞内的分泌泡或其他膜泡中的物质通过细胞质膜运出细胞的过程。根据其过程是否连续将其分为组成型胞吐途径和调节型胞吐途径。
①组成型胞吐途径是指细胞从高尔基体反面管网状区分泌的囊泡向质膜流动并与之融合的稳定过程。新合成的囊泡膜的蛋白和膜类脂不断供应质膜更新，确保细胞分裂前质膜的生化功能，囊泡内可溶性蛋白分泌到细胞外，有的成为质膜外周蛋白，有的形成胞外基质组分，有的作为营养成分或信号分子扩散到胞外液。
②调节型胞吐途径是指分泌细胞产生的分泌物（如激素、糖液、消化酶）储存在分泌泡内，当细胞受到胞外信号刺激时，分泌泡与质膜融合并将其内含物释放出去的过程。调节型胞吐途径存在于特殊机能的细胞中，如已知脑垂体细胞分泌肾上腺皮质激素，胰岛的β细胞分泌胰岛素，胰腺的腺泡细胞分泌胰蛋白酶原，这三种分泌产物均分布在各自细胞的可调节性分泌泡中，只有在相应信号刺激下向细胞外分泌，保证特殊生理功能的可调节性。 11、NO的产生及其细胞信使作用？
NO是可溶性的气体，NO的产生与血管内皮细胞和神经细胞相关，血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起细胞内Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合成酶，该酶以精氨酸为底物，以NADPH为电子供体，生成NO和胍氨酸。细胞释放NO，通过扩散快速透过细胞膜进入平滑肌细胞内，与胞质鸟苷酸环化酶活性中心的Fe2+结合，改变酶的构象，导致酶活性的增强和cGMP合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度，引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。
12、磷酯酰肌醇信号通路的传导途径。
外界信号分子→识别并与膜上的与G蛋白偶联的受体结合→活化G蛋白→激活磷脂酶C→催化存在于细胞膜上的PIP2水解→IP3和DG两个第二信使→IP3可引起胞内Ca2+浓度升高，进而通过钙结合蛋白的作用引起细胞对胞外信号的应答；DG通过激活PKC，使胞内pH值升高，引起对胞外信号的应答。
13、试论述蛋白磷酸化在信号传递中的作用。
⑴蛋白磷酸化是指由蛋白激酶催化的把ATP或GTP的磷酸基团转移到底物蛋白质氨基酸残基上的过程，其逆转过程是由蛋白磷酸酶催化的，称为蛋白质去磷酸化。⑵蛋白磷酸化通常有两种方式：一种是在蛋白激酶催化下直接连接上磷酸基团，另一种是被诱导与GTP结合，这两种方式都使得信号蛋白结合上一个或多个磷酸基团，被磷酸化的蛋白有了活性后，通常反过来引起磷酸通路中的下游蛋白磷酸化，当信号消失后，信号蛋白就会去磷酸化。⑶磷酸化通路通常是由两种主要的蛋白激酶介导的：一种是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，另一种是酪氨酸蛋白激酶。⑷蛋白激酶和蛋白磷酸酶通过将一些酶类或蛋白磷酸化与去磷酸化，控制着它们的活性，使细胞对外界信号作出相应的反应。通过蛋白磷酸化，调节蛋白的活性，通过蛋白磷酸化，逐级放大信号，引起细胞反应。