药物代谢动力学 考研及研究生必修复习资料整理(2)

衰期为药物消除一般所需的时间，为局部参数。 （1）一般情况下，t1/2

（2）对于二房室以上的模型，末端相的t1/2β的增加可以大于MRT的增加，所以有可能MRT<二房室以上模型的末端相的t1/2β。目前有看法用MRT代替半衰期，不可行。因为MRT是总体的参数，末端相半衰期是局部参数，不能替换。

3. 稳态浓度的计算：当药物以某一剂量、用相等的间隔时间作多剂量给药后，在稳态时一个剂量间期内AUC等于单剂量给药时AUC。稳态坪浓度：对稳态各个时间点

?浓度的时间长度权重平均，c?AUC?

4.生物利用度：生物利用度通常是指非静脉给药剂量实际达到血液循环的分数F，用于指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血循的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。分为绝对生物利用度和相对生物利用度。 绝对生物利用度F=AUCextAUC?Div?100%，用于评价两种ivDext给药途径的吸收差异。 相对生物利用度F=AUCT?DR?100%，用于评价两种制

AUCRDT剂的吸收差异。 5.清除率：指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。 ?CL?dx/dt?0(dx/dt)dt最终消除的药物总量 c????cdtAUC0对于非静脉给药，则CL?FDAUC

对于静脉给药，则CL?DivAUC

对于静滴，则CL?k0c ss6. AUC：血药浓度-时间曲线下面积，常用于评价药物的吸收程度。AUC???0c(t)dt

7.T1/2（消除半衰期）：指血药浓度下降到一半所需要的时间；k是药物从体内消除的一级速率常数，两者都是反应药物从体内消除的速率常数。 8.稳态表观分布容积：p101 V?Cl?MRT?Di.v.?AUMCssAUC2 第七章 药物制剂生物利用度及生物等效性评价 1.药学等效（溶出等效），生物等效，临床等效之间的关系，举例

药学等效是指含量相同的药物在体外溶出实验中f2值在50-100之间。生物等效是指在人体内药物的吸收速度和程度等效。临床等效是指在临床实验中药物的响应，包括临床疗效和不良反应等效。溶出等效和生物等效之间没有必然的关系，但是对于BCSⅠ类的药物可以免除生物等效性实验，只要进行溶出等效实验。生物等效用于替代临床实验，前提是药物经血液循环到达效应部位。随着溶出等效，生物的等效，临床等效的顺序，花费的金钱和时间增加，所得结论可靠性也递增。例如，枸橼酸铋钾，在胃肠

道直接发挥作用过就无法通过生物利用度研究和等效性

评价来代替临床试验。 分析生物等效性试验和临床等效性实验各自的优缺点： 生物等效性是指在人体内药物的吸收速度和程度等效。临床等效是指在临床实验中药物的响应，包括临床疗效和不良反应等效。前者比后者需要的病例少，花费少，时间短，更客观，但是属于替代指标。后者属于直接指标，但是病

例多，花费多，时间长。

生物等效与临床非劣效的关系：

生物利用度等效==临床等效疗效不良反应

其实有例外：A、盐酸小檗碱口服后抑制肠道菌群的转化

二糖成单糖的功能，导致血糖降低，蒙脱石。B、胃肠道粘膜保护剂：枸橼酸铋钾（例外的例外）生物利用度不能

增大。此时生物利用度不是为了疗效，而是为了控制铋吸收后的不良反应。C、局部用药，只是据部发生作用，发挥疗效不经过血液循环系统。

2.生物等效性实验原则和方法

（1）受试者的选择 生物利用度实验中对受试者有何要求：

a) 性别。男性

b) 年龄，18~50岁 c) 体重与身高。标准体重+/-10%,身高控制在

160~180cm d) 不吸烟不嗜酒

e) 身体健康，无心、肝、肾、消化道、代谢异常等

病史，并进行健康体检（心电图、血压、胸透、

肝肾功能和血糖等）

f) 无药物过敏史、神经系统疾病史和低血糖史。

g) 无体位性低血压史，心率在60~90次/min

h) 2周前至实验期间未服用过其他任何药物，

i) 无影响药物吸收，分布，排泄，代谢等因素。 j) 3个月内未用过已知对某脏器有损害的药物 k) 签订知情同意书（要点：全面告知，充分理解，自主选择）

（2）受试者的例数

（3）参比制剂选择：

a.生物等效性中对受试制剂的要求：

1.体外释放度，稳定性和含量合格

2.安全性符合要求 3.必须有主管部门的批文

4.受试制剂应为中试放大产品，经稳定性检查合格，报送生产的同批制剂。

b.生物等效性实验中参比制剂的选取标准： 进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂为参比制剂，进行相对生物利用度研究时，首先应考虑选择国内已上市的相同剂型的市场主导制剂或被仿制的制剂作为标准参比制剂。只有在国内外没有相应制剂时，才考虑选用其他

（4）实验设计

a.交叉实验设计和平行实验设计的优缺点比较： 1.交叉实验设计：是在同一受试者中不同时期服用受试制剂和标准参比制剂。优点：由于采用自身对照，能降低实验个体间差异，凸显实验目的。缺点：受试者顺应性低；数据丢失对数据处理麻烦；试验周期延长；可能会有后遗效应

2.平行试验设计：优点：受试者顺应性相对较高；数据缺失处理方便；试验周期短；没有后遗效应。缺点：试验变异大。

b.简述生物等效性实验中时间点的设计方法/药动学实验中药-时曲线时间点的设计方法

时间点的设计原则：以较少的采样，尽可能获得血药浓度经时曲线的变化形态信息，如峰时间，峰浓度，拐点，变化趋势等。取样期间应考虑受试者的休息。设计方法具体如下： 1.取空白血样

2.一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相，平衡相，和消除相

3.每个相内应有取样点。吸收相，平衡相各2-3个点，消除相应有5-6个点，对于血药浓度-时间曲线变化规律不明显的制剂，如缓释制剂，取样点应增加。 4.采样期间至少应为3-5个半衰期或采样持续至Cmax的1/10-1/20以后

c.证据有力程度：治疗等效>生物等效 >药学等效 （5）数据分析

3、为什么不用Ka值求解Ka=吸收解析？

A、由于药物吸收环节众多，并不存在单一指数方程来作为吸收函数—理论值。

B、不可能仅仅通过本身口服后的数据来区分吸收指数项和消除指数项，从而来进行吸收解析。

C、所有吸收解析的时候最好要同时进行静脉给药实验的原因—能够确切地知道药物的消除相的情况。

D、当药物静脉给药和口服给药消除情况不一致时，哪怕进行静脉注射也无法进行口服药物的吸收解析，例如口服给药存在肝肠循环，首过效应强等等情况下。 4、药物制剂生物利用度及生物等效性评价的目的和意义。 充分了解药物制剂的生物利用度， 有助于（1）指导药物制剂的研制和生产；（2）指导临床合理用药；（3）寻找药物无效或中毒的原因；（4）提供评价药物处方设计合理性的依据。因此，制剂的生物利用度是评价药物制剂的质量

标准项目之一。

生物等效性评价是基于与已有上市的相应的同种类型制剂的比较。是指两个不同的制剂（但其成分、制剂的类型相同）的吸收速率和程度统计学上的比较，即在一定的概率水平上，仿制制剂与被仿制的制剂相应的药代动力学参数的差异是否在规定的允许范围内。

第八章 临床药物动力学

（一）何谓临床药物动力学？其研究目的是什么？ 定义：临床药物动力学是药物动力学原理在临床治疗中的应用，具体的讲是利用血药浓度监测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效。这一工作有时也称为治疗药物监测（TDM）。

研究目的：某种药物的PK参数是在正常人体或一般病人得到的，药品说明书中推荐的剂量也是对一般人群适用的，但在临床上由于每个病人的生理、病理情况有所不同，对药物在体内的ADME会产生一定影响。所以有可能药品说明书上推荐的剂量对一部分人是适用的，而对于另一部分病人来说，有可能药物消除慢，血浓超过中毒剂量而出现毒副反应。而临床药物动力学的目的就是为了避免这种情况的发生。

（二）试从药物吸收、分布、代谢、排泄的角度分析老年人对药物代谢能力的变化。

吸收：进入老年后胃液分泌机能下降，胃内pH上升，消化道的运动性能降低，肠粘膜上皮细胞有减少趋势，同时随着全身血液循环速度的减慢，消化道的血流量随之下降，这些都对药物的胃肠道吸收产生不利的影响。 分布：随着年龄的增大，人血浆蛋白的浓度值呈下降趋势，这就会引起药物血浆蛋白结合率下降，游离药物所占比例增大，药物向组织分布的程度也会随之增加，使药物的分布容积增大。这种作用对本身血浆蛋白结合率比较高的药物的影响会比较明显。随着年龄的增加体内脂肪所占比例也会上升，这也会对药物分布产生一定影响。对油-水分配系数较小的药物，分布容积会下降，而脂溶性药物的分布容积会有所增加。年龄增加对大多数药物来说使消除速度会变慢，老年人的体重呈减少趋势，使单位体重的投药量增加，在加上人体内水分所占比例也随年龄增加而下降，所以大多数药物在老年人组织中的浓度是增加的。 代谢：随着年龄的增加，P450酶的活性逐渐下降，使机体对药物的代谢能力降低，药物在体内的半衰期延长。年龄增加对不同种类的肝P450酶活性的影响有所不同，对CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2的降低作用较明显，对于CYP2C9、CYP2D6 的活性影响相对不明显。除P450酶外，年龄增加可能会导致药物脱水酶活性增加，结合酶活性降低。

排泄：年龄增加会引起肾血流量的减少（肾血流量的减少?GFR降低?肾消除减慢?半衰期延长），肾小管对药物分泌能力下降，血浆蛋白结合率随年龄增加而下降，游离性药物浓度增加会引起药物肾小球滤过量增加，从而产生

排泄加快的影响。

（三）肝、肾疾患对药物代谢分别会产生什么影响？ 肝功能不全对药物在体内动力学的影响是多方面的，首先是肝药酶活性会有所降低，使药物代谢速度变慢，这与肝脏受损的程度有很大关系，同时肝功能不全时血浆蛋白的浓度降低，会导致游离药物浓度的增加，此外肝病有时会引起胆管闭塞症，对药物的胆排泄会产生影响。

肾功能不全时：大多数水溶性药物可经肾脏直接排出体外，肾功能不全使这类药物的半衰期延长。一些脂溶性药物在肝脏经I相代谢后水溶性增加，再通过肾脏排泄，由于某些代谢产物仍具有活性作用，肾功不全时这样的代谢物就会在体内蓄积，并可能导致毒副作用。肾病病人的血浆蛋白浓度通常会有所降低，这对血浆蛋白结合率高的药物的体内过程会有较大影响，由于游离药物所占比例增加，会促进药物的代谢、排泄，并使药物在体内的分布容积增大。 （四）试述新药I期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点。

应由有经验的临床药理研究人员和有经验的医师根据临床前研究结果进行设计和试验。 ①受试者：以正常成年人进行试验，试验前和试验后进行体格检查，受试者最好男女相等；例数一般为10-30例 ②受试剂量的确定：从小剂量到大剂量进行。参考动物的试验剂量如ED50、LD50、慢毒剂量和PK参数共同讨论预测剂量，然后以这个预测剂量的分数剂量（<1/10预测剂量）作为人体试验的初试剂量，试验前还必须确定试验的最大剂量，一般等于临床应用该类药物的最大剂量。根据药物的安全范围大小，根据需要，从起始剂量到最大剂量间分成几个剂量级别，若达到最大剂量仍未出现毒性反应即可终止试验。如在剂量递增过程中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量，也应终止。同一受试者只能接受一个剂量试验，不得参加剂量递增和累积试验。 ③给药途径：按临床推荐的给药途径。根据新药的药物动力学、药效学性质和用药目的选择给药途径，无论选择何种给药途径，均须准备好抢救措施。

④取药时间：包括药物的吸收相、分布相、消除相等，可参考动物的药物动力学试验结果，也可根据预实验数据进行设计

⑤血药浓度测定：血药浓度测定方法的建立和考核标准同生物利用度实验

⑥数据处理：药物的消除动力学性质（线性还是非线性？一般以药物的消除特征及AUC与剂量的关系进行判断），模型判别（何种房室模型？），药物的消除途径（可通过尿药排泄量得出尿排泄分数和肾清除率，肝清除率），主要药物动力学参数（t1/2,cmax,tmax,Ka,K,V,F等） （五）何谓群体药物动力学？群体药动学参数可分哪几类？

PPK是将经典动力学理论与统计模型结合起来的药动学理论。PPK可以将病人的个体特征和PK参数联系起来，

并作为病人临床个体化给药的依据。群体药物动力学参数可分为：基本的药动学参数，如CL，Vd，F等的平均值作为群体药动学参数；按体征分类后的药动学参数，称为次群体药动学参数。

（六）试述肾衰病人给药剂量调整方法

（1）速率常数比较法：计算出病人消除速率k后，可与正常人相比得出要调整的剂量。

(Xk病人0)病人?k(X0)正常

正常（2）Ritschel一点法

①病人给予一受试剂量X(试验）后，经时间t取血分别测定血药浓度c*和肌酐浓度ccr。

②根据病人的肌酐浓度求出肌酐清除率，在进一步计算出病人的消除速率常数k’。

③根据k’计算该试验剂量下的稳态最小血药浓度

cssmin(试验） ④根据希望的稳态最小血药浓度cssmin(希望）计算出要调整的剂量Xcssmin(希望）(调），X(调）?cssX(试验）

min（试验）第九章 药代动力学与药效动力学结合模型

一、药物在体内所产生作用的特点

大多数药物在体内所产生的作用是直接和可逆的，这种作用类型的主要特点有三：

1) 一旦药物到达作用部位即可产生相应的药理效应； 2) 一旦药物从作用部位消除，其所产生的相应的药理效

应也随之消失；

3) 药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效

关系。

二、血药浓度-效应曲线的类型

1.血药浓度-效应的S形曲线：可用TDM监测

血药浓度-效应曲线呈S形曲线，其形状与体外的量效曲线的形状基本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效应药量的变化平行于血药浓度的变化。

2.血药浓度-效应的逆时针滞后曲线

某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的逆时针滞后环。给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后与血药浓度的现象。 3.血药浓度-效应的顺时针曲线

某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的顺时针环，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明药物在体内可能出现了快速耐受性。

PK-PD模型的建立的基础是血药浓度的经时过程与药物排泄。 效应的经时过程不是简单的一一对应的平行关系。 3、生物样品分析方法的特点。 生物样品是指来自于生物机体的全血、血浆、血清、粪便、

第十二章 新药临床前药物代谢动力学研究 尿液或其他组织样品。与一般含量测定样品的不同之处

1.临床前药动学研究实验设计的基本原则 是：

1、 实验药品：应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。 2、 实验动物：一般采用健康成年动物。实验动物选择原则如下： 1) 首选动物尽可能与药效学和毒理学研究所用动物一致。 2) 尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样。 3) 创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类，其主要目的是了解药物的体内过程有无明显的种属差异。 4) 实验中应注意雌雄动物兼用，以了解药物的体内过程是否存在明显的性别差异。 5) 口服类药物不宜选用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则。 3、 剂量选择：应设置3~5个剂量组，剂量选择可参考药效学和毒理学研究中所用的剂量，其高剂量最好接近最小中毒剂量，中剂量相当于有效剂量，这样所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究中的现象。设置三个剂量的主要目的是考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。 4、 给药方式和途径：应尽可能和临床用药一致，对于大动物如犬应使用和临床一致的剂型。 5、 生物样品中药品分析方法的选择： 2.目前常用的分析方法： ①色谱法：HPLC、GC、色-质联用（LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS）；②免疫学方法：放射免疫分析法RIA，酶免疫分析法，荧光免疫分析法等；③放射性核素标记法；④微生物学方法。 3.生物样品的特点：①取样量少，②药物浓度低，③干扰物质多，④个体差异大 所建立的方法必须具备足够的灵敏度、专一性、精确性和可靠性。 第十章和第十一章附加 1、手性药物的生物活性类型。 A、两对映体的作用相同。B、两对映体的作用相反。C、一种对映体具有药理活性，另一种活性弱或无活性；D、两对映体具有不同的药理活性；E、一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用。F、对映体的作用互补性。G、作用于不同靶点表现不同的特征。 2、药物代谢的立体选择性。 A、底物：Ⅰ相代谢反应、结合反应、同工酶作用、代谢途径、肝外组织代谢、非微粒体酶介导的代谢。 B、产物。C、底物-产物。D、药物对映体间代谢转换。E、A、 药物浓度低；B、干扰物质多；C、取样量少；D、个

体差异大。因此必须建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证，这样才

能确保生物样品测定结果的准确性和可靠性。 4、生物样品分析方法确证：A、特异性；B、标准曲线和

定量范围；C、精密度和准确度；D、定量下限；E、样品稳定性；F、提取回收率G、方法学质控；H、微生物学

和免疫学分析。 5、药物基因组学（Pharmacogenomics）是一门研究遗传

因素与药物反应相互关系的学科，以提高药物疗效、安全性以及指导临床合理用药为目标，来研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以及基因变异所导致的不同患者对相同药物反应的差异，并在此基础上

研制、寻找新的药物或新的用药方法的科学。 研究内容：药物基因组学是在整个基因组水平上研究遗传

因素对药物治疗效果的影响，它主要基于对基因多态性

(包括药物代谢酶、药物转运体、药物作用靶点的基因多

态性)和对已有蛋白质的结构和功能的研究，来针对性地合成药物，抑制与疾病有关的蛋白质。药物基因组学研究决定药物吸收的基因发生突变后对药物疗效和安全性的影响，研究等位基因多态性与药物反应多态性之间的内在联系，从而改变传统的“一个药物适合所有人”的观点，根据基因的特性为某个群体甚至个体选择药物的种类和

剂量，实现真正意义上的“个体化用药”，提高药物的特异性、有效性，降低和避免不良反应，节约医疗保险费用，降低研发成本等。 药物基因组学的主要研究任务有以下四个方面：一是根据基因组结构和传统药物的作用靶点，确定新的药物的作用靶点，并结合计算机辅助设计、组合化学及其他手段进行新药高通量筛选；二是根据某些基因多态性和表达谱的特异性改变其对药物的敏感性，为个体化治疗提供依据；三是根据与疾病相关的蛋白质的空间结构，寻找药物的新作用靶点；四是进行药理作用机制的研究。 方法和技术：（1）单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs) 单核苷酸多态性是指同一位点的不同等位基因之间存在个别单核苷酸的差异。SNP主要从2个方面可导致人类个体的多样性：一是编码区SNP(cSNP)改变，使得基因表达产物中某些氨基酸发生变化，从而影响蛋白质的功能；二是调节区SNP(rSNP)改变，使得基因的表达和调控发生变化，基因表达的量发生变化。 SNPs的检测分析大多基于PCR技术，主要有两种研究平台：一是以荧光探针为检测标记，二是运用质谱仪确定特异寡核苷酸微小的质量变化来验证SNPs。SNPs具有高密度、信息量大、适于自动化操作的特点。

（2）表型和基因型分析

基因型是指一个生物个体的全部遗传的组成，是不可见的，只能通过遗传学分析来了解它。个体与个体之间的表型上存在的差异，实际上反映了个体间基因型的差异。通过测定药物代谢情况或临床结果可获得药物的代谢表型。基因型分析涉及PCR、多重PCR、寡核苷酸连接分析、等位基因特异性扩增、质谱分析、高密度芯片分析等一系列技术。

（3）连锁分析和关联分析

连锁分析是用微卫星DNA对家系进行标记定型，根据家系遗传信息中基因间的重组率计算出两基因间的染色体图距，根据疾病的合适遗传模式进行参数和非参数分析。

关联分析是在不相关人群中寻找与疾病或药物反应相关的染色体区域。在常见的复杂性疾病中，由于每个效应基因的贡献较小，因此该法比连锁分析更有应用价值。 （4）药物效应图谱

是利用患者微量DNA来预测他们对某种药物的反应。目前该方法主要用于研究药物引起的罕见不良反应，并帮助医生确定患者是否对该不良反应具有易感性。 （5）芯片技术

芯片主要是指DNA芯片和蛋白质芯片。在药物基因组研究中应用较广泛的是DNA芯片，能高通量检测基因的表达，确定患者基因组中出现的多态性。 6、指导临床用药，实现个体化治疗

现代分子生物学、分子医学以及药物基因组等学科的发展，使医学研究越来越趋向于个体化。通过对用药个体基因组多态性及其对药物反应相关性的分析，可制定基于个体遗传学特征之上的“个体化治疗”(Individualized therapies)。目前，应用的方法是根据药物代谢动力学的原理，通过测定服药者体内的药物浓度，计算出药动学参数，设计个体化给药方案。这一方法对于血药浓度-药效一致的药物是可行的，但对于血药浓度-药效不一致的药物，如何达到个体化给药，目前尚无可靠的方法。药物基因组学是以与药物效应有关的基因为靶点，以基因多态性和药物效应多样性为平台，研究遗传基因及基因变异对药动学、药效学的影响，这就弥补了只根据血药浓度进行个体化给药的不足。如今应用药物基因组学的研究结果指导临床安全用药已经取得了比较理想的结果。 目前，与药物反应相关的基因多态性研究主要集中在药物代谢酶，其中对细胞色素P450家族和硫嘌呤甲基转移酶的研究最深入。CYP2D6是第一个被发现存在药物氧化代谢遗传多态性的CYP450酶，携带有CYP2D6无效等位基因突变纯合子的人，对心血管药物（如司巴丁、异喹胍）、抗精神病药物（三氟哌多、丙咪嗪）等高度敏感，药物的毒副作用可能会增强。硫嘌呤甲基转移酶是治疗白血病药物6-巯基嘌呤的药物代谢酶，其活性存在遗传多态性，缺乏硫嘌呤甲基转移酶的患者使用标准剂量的6-巯基嘌呤，会出现严重甚至致命的血液系统毒性[10,11]。

遗传多态性除可表现为药物代谢酶的多态性外，

药物转运体(影响药物的吸收、分布和排泄)的多态性以及药物作用受体或靶点(如β-肾上腺素能受体)的多态性也会影响机体对药物的反应。这些多态性导致了许多药物疗效和不良反应的个体间差异