第 23卷 第 2期 2009年 5月 山 东 轻 工 业 学 院 学 报
JOURNAL OF SHANDONG INSTITUTE OF LIGHT INDUSTRY Vol.23
Mar. No.2 2009 文章编号:1004 -4280(2009)02 -0006 -02
N-Boc保护基脱除的原理与方法简介
赵 艳 ,姚金水 ,戴 罡 ,呼建强
(山东轻工业学院材料科学与工程学院, 山东济南 250353)
摘要:叔丁氧羰基(Boc)作为氨基的重要保护基团在有机合成中已有广泛应用, 其脱保护反应的研究不仅决定了合成的成败,
而且也会影响反应能否继续进行, 因此是合成反应中及其重要的环节。 本文综合实例, 介绍了 N-Boc基团脱保护反应
的原理与具体方法。
关键词:N-Boc;三氟乙酸;脱保护 中图分类号:O631
文献标识码:A
ResearchonMechanismsandMethodsofDeprotectionofN-Boc
ZHAOYan, YAOJin-shui, DAIGang, HUJian-qiang
(SchoolofMaterialScienceandEngineering, ShandongInstituteofLightIndustry, Jinan250353, China)
Abstract:TheaminoprotectivegroupBochasbeenwidelyusedinorganicsynthesisandtheresearchof deprotectioninfluencenotonlythesynthesisofsuccess, butalsothewholereaction.Sodeprotectionis greatlyimportant.ThispaperstudystheMechanismsandMethodsofDeprotectionofN-Boc. Keywords:N-Boc;TFA;deprotection
0 引言
多官能团化合物 (如氨基酸 )合成反应中要注
(Boc)、9-芴氧羰基 (Fmoc)是最常见的 3 种氨基保护基团。 Z基是一种使用时间很长的氨基保护基,至今仍有广泛应用。其优点是制备容易 :得到的 Z-氨基酸易结晶并且稳定 , 活化时不易消旋, 可以在HBr/AcOH、Na/液氨等条件下脱去该保护基团。Fmoc基是氨基甲酸酯型氨基酸保护基团中, 唯一广泛应用的可以在弱碱条件下解离的基团。 Fmoc脱保护可使用稀哌啶溶液或二乙胺 /DMF溶液 , 在室温下完成。
意解决两个问题。一是将同一分子的两个官能团中的一个 “保护 ”起来不反应 , 选择性留下一个, 反应完后再定量地去掉保护基 , 同时还不能影响分子中的其它部分 ,特别是已经接好的酰胺键。二是设法“活化”参与反应的氨基或羧基, 使之在温和的条件下能够顺利反应。
起初 , Boc保护基团主要用于液相肽合成化学
1 常用的氨基保护基
氨基原则上可采用酰化、烷基化、烷基酰化等
中的氨基的保护。随后 Boc的发展是为了增加在温和条件下脱保护的产率, 并形成气体的或低沸点的产物。其发展结果是 Boc脱保护几乎可以定量, Boc 基团很快就被用到固相合成方法中。目前, 在有机合成尤其是多肽合成中 , Boc作为氨基的保护基团通过不同的稳定策略 (如 Boc/Z)以及正交策略(如Boc/Fmoc)的组合 ,仍然广泛地被使用 。
[1-4]
反应进行可逆屏蔽。基于硫和磷衍生物的保护基团也有报道。过去 10年,发展了上百种不同的氨基保护基团, 主要包括烷氧羰基型保护基团、酰基型保护基团和烷基型保护基团。苄氧羰基 (Z)、叔丁氧羰基
收稿日期:2009 -01 -05
基金项目:国家自然科学基金资助项目(20374035), 教育部新世纪人才计划(NCET-07 -0521)
作者简介:赵艳(1983 -), 女, 山东省济南市人, 山东轻工业学院材料科学与工程学院硕士研究生, 研究方向:材料学.
第 2期 赵艳, 等:N-Boc保护基脱除的原理与方法简介
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刚烷氧羰基 (Adoc)等。本法比较温和、反应时间
2 N-Boc保护基的脱除方法
短、产率高、副反应少,越来越多地得到应用 ,尤其在发展很快的固相合成法中。 Wunsch等人曾用 TFA 最终脱保护法合成了胰高血糖素。 TFA法也是 N-Boc脱保护最常用的一种方法 。根据具体的实验条件, 又可分为溶液法和微波辐射法。
合成反应的最终脱保护基不仅决定合成的成败 ,而且也关系到下一步反应能否继续进行,因此是合成反应中及其重要的环节。本文主要介绍 N-Boc 保护基的脱除方法。
N-Boc在不同实验方案中的脱除方法不尽相同 ,且没有专门的文献介绍。本文整理归纳,大体可分为三类,分析如下。
2.1.1 溶液法
溶液法是将 TFA溶于二氯甲烷 (DCM)中 ,配成溶
液 ,然后进行脱保护。一般地, 都是采用 25%的TFA溶液在室温下反应 30 min,即可脱除 N-Boc保护基
[5]
2.1 三氟乙酸(TFA)法TFA可以脱除一些不耐酸的
保护基 , 如 Boc,金
。反应原理如图 1(以氨基酸为例)所示。
图 1 TFA溶液法脱保护机理 [6]
实例:将三氟乙酸 (9 mL)与二氯甲烷(10 mL) 的混合溶液加入到 S-(-)-3-甲基 -2-(N-叔丁氧羰基) 氨基丁酰正丁胺(8 g)中, ,在室温下搅拌 1 h左右。 反应停止,旋转蒸发。将剩余物质加入适量乙酸乙酯 去溶剂,得脱去 Boc保护基后的产物 S-(+)-3-甲基- 2-氨基丁酰正丁胺。如图 2所示。
图 2 S-(-)-3-甲基-2-(N-叔丁氧羰基)氨基丁酰正丁硫酚 ,硫酚的作用是清除叔丁基阳离子 ;也可加 入苯甲醚、苯甲硫醚、苯酚、苯硫酚、乙二硫醇 , 1, 3- [8]
二甲氧基苯,或间甲酚 。间甲酚为无色或淡黄色 可燃液体 ,溶于约 40倍的水(40 ℃, 2.5%), 溶于苛 [7]
中溶解,使用 5% Na2CO3溶液洗涤至 pH为 8 ～ 9。除 性碱液和常用有机溶剂。
另外, 叔丁基阳离子对吲哚环或芳环上的氢会起到一定的攻击作用。为了防止吲哚环或芳环上的氢被取代,可以采取加入其它试剂的方法。如加入
胺的 HNMR(400 MHz, CDCl)3 1
在图 2中, δ1.451处的高峰是 N原子上的
Boc 基团的吸收峰, 用 TFA脱保护反应之后 , 即在图 3 中可以看出 , Boc基团的强吸收峰消失, 说明 Boc基团已经被脱除。
图 3 S-(+)-3-甲基-2-氨基丁酰正丁胺的1
HN-
MR(400 MHz, CDCl3) 2.1.2 微波辐射法
微波辐射法一般用于固相多肽合成 , 方法是
[9]
在 60 ℃下 ,用微波仪器照射 30 min, 然后提纯粗产物即可 。机理与溶液法相同。 2.2 盐酸法
盐酸法是用浓盐酸与有机溶剂 (如乙酸乙酯 ) 以一定的配比 (约 1∶2)配成溶液 ,然后室温反应
(下转第 12页)
12 山 东 轻 工 业 学 院 学 报 第 23卷
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(上接第 7页 )
30 min即可 。应当注意的是,盐酸是强酸 ,容易导致反应物 (如多肽化合物 )的分解[ 10]
。
2.3 硅胶催化法 硅胶催化法是在反应物中加入甲苯, 搅拌均匀
后 ,加入硅胶 ,加热回流, 反应结束后, 冷却至室温 , 过滤, 然后用不同溶剂清洗硅胶, 将滤液蒸干后 ,进一步提纯即可[ 11]
。
硅胶催化 N-Boc脱保护的方法具有适用范围
广、操作简单、反应迅速和产率较高等优点 , 温和的催化剂和反应条件也避免了副反应的发生。此外 , 该方法还具有选择性 ,在同样条件下 ,没有观察到其它氨基保护基团 (如 Cbz, Fmoc等 )的脱保护, 如图4、图 5所示 。
图 4 硅胶催化法脱保护 图 5 硅胶催化法选择性脱保护
3 结束语
随着保护基化学在有机合成尤其是蛋白质技术中的应用,脱保护技术也愈发重要。目前 , N-Boc保护基的 3种脱除方法各有利弊。 TFA法最常用 ,但是 ,成本要大 , 盐酸法便宜 , 却易导致酰胺键断裂。
硅胶催化法是一种新的方法 ,操作简单 ,但是后处理比较复杂。这需要我们根据不同的实验方案、要求选择适合的方法。
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