ChineseJournalofNewDrugs2010,19(18)
??综述??
国际抗高血压复方制剂研发进展
杜海洲,刘??娜,刘桂玲,王天津,吕??婷(解放军医学图书馆,北京100039)
????[摘要]??本文综述了国际抗高血压新药的临床研发最新进展,资料来源于美国药物研究与生产商协会(PhRMA)的报告和新药数据库。目前正在开发的抗高血压复方制剂共6类9种。在这9种复方制剂中,既有已获得批准的治疗高血压的2种或3种制剂结合应用的制剂,也有获得批准用于治疗其他疾病的药物合用治疗高血压的复方制剂,还有将正在进行临床试验的制剂与已获得批准的制剂合用的复方制剂。1种已向FDA递交了新药申请,有6种已进入或完成??期临床试验。
[关键词]??抗高血压药;复方制剂;临床试验;综述
[中图分类号]R972.4????[文献标志码]A????[文章编号]1003-3734(2010)18-1676-04
Progressintheinternationaldevelopmentofcombination
medicinesforhypertension
DUHai??zhou,LIUNa,LIUGui??ling,WANGTian??jin,L??Ting(MedicalLibraryoftheChinesePLA,Beijing100039,China)
[Abstract]??Thelatestprogressintheinternetionalclinicaldevelopmentofnewantihypertentivemedicinesis
reviewedbasedonthedatainthereportsandtheMedicinesinDevelopmentDatabasepublishedbythePharmaceu??ticalResearchandManufacturersofAmerica(PhRMA).Theresultsshowthatthereareninecombinationmedi??cinesin6classes.Theninecombinationmedicinesincludecombinationsoftwoorthreemedicinesapprovedforhy??pertension,combinationsofthemedicinesapprovedforotherdiseases,andcombinationsofthenewmedicinesinclinicaldevelopmentandmedicinesapprovedforhypertension.Onecombinationmedicinewassubmittedasanewdrugapplication(NDA)totheUnitedStatesFoodandDrugAdministration(FDA).Othersixcombinationmedi??cinesareundergoingphaseIIIclinicaltrialsortheirclinicaltrialshavebeencompleted.
[Keywords]??antihypertentiveagents;combinationmedicines;clinicaltria;lreview????治疗高血压的主要目的是最大限度地降低心血管发病率和死亡的总危险。为了最大程度达到治疗高血压的效果,临床上许多单一降压药物增加剂量后常伴随不良反应出现或增加,使患者难以耐受,且往往不能使血压降至理想的水平,最佳的治疗方案就是联合用药。随机临床试验证明,大多数高血压患者为控制血压须用两种或两种以上降压药,合用药有其必要和价值。合用药时在每种药剂量不增加的情况,两种或两种以上降压药的治疗作用应有协同或至少相加的作用,其不良反应可以相互抵消或
[作者简介]??杜海洲,男,副编审,主要从事医药信息研究、开发与编辑。联系电话:(010)68219867,E??mai:lduhz168@sina.com。
至少不重叠或相加。但合并使用的药物品种数不宜过多,以避免复杂的药物相互作用。合理的配方还要考虑到各药作用时间的一致性,优选配比成分的
剂量比。因此,药物的联合应用应有其药理学基础。在目前正在进行临床试验的抗高血压药物中,多家制药公司不仅将已获批的抗高血压药或其他疾病的药制成复方制剂用于治疗高血压,还有多家制药公司将正在进行临床试验的新药加入一种甚至多种制剂,以提高降压疗效。
根据2009年美国药物研究与生产商协会
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(PhRMA)的报道和对PhRMA研发的??新药数据库(NewMedicinesDatabase)??统计,研发中的降
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压药物中,有9种复方制剂,分为6类,即同类复
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方制剂(地高辛免疫抗原片段复方制剂和激素复方
制剂各1种),利尿剂和ACE抑制剂1种,利尿剂和ARB复方制剂各1种,肾素抑制剂/钙通道阻滞剂1种,??受体阻滞剂/ACEI复方制剂1种,中性内肽酶抑制剂与ARB复方制剂1种,和3种降压药复方制剂(肾素抑制剂/钙通道阻滞剂/利尿剂与血管紧张素受体抑制剂/钙通道抑制剂/利尿剂各1种)。现对这些候选新药综述如下。1??同类复方制剂
1.1??地高辛免疫抗原片段复方制剂??地高辛免疫片段(羊)是由接种地高辛衍生物??????地高辛二羰基胺(DDMA)的羊血清中提取的免疫球蛋白片段制成的。地高辛免疫片段是由英国葛兰素??史克制药公司于1986年获得FDA的批准,称为地高辛特异性抗体片段(digoxin??specificantibodyFab,Digib??ind)。其专利保护期期满后英国Protherics生物制药公司(ProthericsInc.现为BTG制药公司的子公司)又以非专利生物制剂的方式于2001年8月获得FDA的批准,名称为地高辛免疫片段(Digoxin
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ImmuneFab,DigiFab),用作治疗危及生命或潜在危及生命地高辛中毒或过量的解毒药。BTG制药公司已经拥有使用DigiFab和Digibind的知识产权。因此,该公司将这两种生物制剂开发为地高
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辛免疫抗原片段复方制剂(DigiFab和Digibind)用于治疗重症性先兆子痫,其??期临床试验目前已完成。
1.2??激素复方制剂??雌二醇/屈螺酮复方制剂(estradiol/drospirenone,Angeliq)是美国FDA于2005年9月批准原德国先灵制药公司(2006年被德国拜耳制药公司收购)设在美国的分公司Berlex制药公司用于治疗女性更年期症状的激素类复方制剂。与市场上的其他激素替代治疗制剂不同,该制剂的规格为雌二醇和屈螺酮(0.5mg/1mg),雌二醇为与女性更年期之前体内产生的一种激素相同的雌激素,而屈螺酮所含的抗孕激素醛固酮则能够排除体内有雌激素导致的多余的水和钠潴留。从2005年开始,德国拜耳保健制药公司又用该制剂对绝经后??~??期高血压女性患者进行临床试验,制剂规格分为雌二醇/屈螺酮1mg/3mg,1mg/2mg,1mg/1mg3种,并与安慰剂组对照,连续8周,以评价患者的动态和办公室臂血压。于2009年7月该公司用
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Angeliq对绝经后高血压女性患者进行的??期临床试验已完成
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2??利尿剂和ACEI或ARB复方制剂
2.1??利尿剂和ACEI复方制剂??美国国王制药公司(KingPharmaceuticals,Inc.)用其开发的雷米普利/氢氯噻嗪(ramipril/hydrochlorothiazide,AltaceHCT)复方制剂对高血压患者进行的??期临床试验已完成。该复方制剂含有雷米普利和氢氯噻嗪二种活性成分。雷米普利是国王制药公司的子公司Monarch制药公司(MonarchPharmaceuticals,Inc.)于1991年获得FDA批准的ACE抑制剂,该制剂通过抑制使血管紧张素II减少的血管紧张素转换酶的活性使血管扩张而降低血压,而氢氯噻嗪是一种临床应用十分普遍的利尿剂,主要抑制髓袢升支皮质
+-部对Na和Cl的重吸收,使肾脏对氯化钠的排泄增加而产生利尿作用,常与其他降压药物合用治疗高血压。该复方制剂适用于同时需要ACE抑制剂和利尿剂的患者。该公司在2007年美国高血压学
会第22次年度科学大会暨博览会(ASH2007)上公布了其评价雷米普利和氢氯噻嗪合用的??期临床试验结果。??期原发性高血压(SBP??160mmHg和DBP??100mmHg)患者的临床试验数据表明,与每日1次单用雷米普利20mg或氢氯噻嗪25mg组相比,每日1次的雷米普利20mg与氢氯噻嗪25mg合用组的坐位DBP和坐位SBP降低具有统计学意义(P<0.001):单用雷米普利20mg和氢氯噻嗪25mg组的DBP分别降低9.2mmHg和8.5mmHg,合用组降低达15.5mmHg;单用雷米普利20mg和氢氯噻嗪25mg组的SBP分别降低10??4mmHg和11.5mmHg,合用组降低达18.6mmHg。
2.2??利尿剂和ARB复方制剂??阿齐沙坦酯/氯噻酮复方制剂(azilsartankamedoxomil/chlortalidone)是日本武田制药株式会社将利尿剂氯噻酮加入阿齐沙坦酯开发的抗高血压复方制剂。阿齐沙坦酯是该公司于2010年4月向美国FDA递交了新药申
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请的制剂。该公司在对阿齐沙坦酯进行临床试验的同时即开始将该制剂与氯噻酮合用进行??期临床试验。目前,该公司用6种剂型(均为口服制剂,每日1次,连续8周)的阿齐沙坦酯/氯噻酮复方制剂分别与单用阿齐沙坦酯和氯噻酮对中度至重度高血压患者进行??期临床对照试验,以评价阿齐沙坦酯/氯噻酮复方制剂的安全性和有效性。其6种剂型分别为阿齐沙坦酯/氯噻酮20mg/12??5mg,20mg/25mg;40mg/12.5mg,40mg/25mg;80mg/12.5mg,80mg/25mg。
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3??肾素抑制剂/钙通道阻滞剂
诺华制药公司将其于2007年3月5日获得FDA批准的第二代肾素抑制剂??????阿利克仑(aliskiren,Tekturna)与临床上使用十分普遍的另一种降压药长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂氨氯地平(amlodipine)合用,正在对高血压患者进行??期临床试验。在该公司开展的一项由556例高血压患者(95mmHg??平均坐位DBP<110mmHg)参加的评价阿利克仑/氨氯地平的长期安全性和耐受性的??期临床试验中
[9]
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是一种将新型中性内肽酶抑制剂与血管紧张素受体
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拮抗剂??????缬沙坦(Valsartan)合用的复方制剂,目前正在进行??期临床试验。6??三种抗高血压药复方制剂
6.1??肾素抑制剂/钙通道阻滞剂/利尿剂??诺华制药公司除了将肾素抑制剂阿利克仑与钙拮抗剂氨氯地平合用对高血压患者进行??期临床试验外,还将这两种制剂加入利尿剂??????氯胺噻嗪,组成阿利克仑/氨氯地平/氢氯噻嗪(aliskiren/amlodipine/hydro??chlorothiazide)对中度至重度高血压患者进行III临床试验,以评价该复方制剂的安全性和降压的有效性。其规格为分为2种,即阿利克仑/氨氯地平/氢氯噻嗪150mg/5mg/12.5mg和300mg/10mg/25mg,该项??期试验已完成。另外该公司用阿利克仑/氨氯地平复方制剂与阿利克仑/氨氯地平/氢氯噻嗪复方制剂对??期高血压患者进行的IV期临床试验已完成。阿利克仑/氨氯地平复方制剂的规格分为150mg/5mg,300mg/5mg,300mg/10mg三种,阿利克仑/氨氯地平/氢氯噻嗪复方制剂的规格分为150mg/5mg/12.5mg,300mg/5mg/25mg,300mg/10mg/25mg三种,以评价阿利克仑/氨氯地平复方制剂和阿利克仑/氨氯地平/氢氯噻嗪复方制剂的疗效。该项试验的结果有待公布。6.2??血管紧张素受体抑制剂/钙通道抑制剂/利尿剂??日本第一三共株式会社(DaiichiSankyoInc.)将该公司早在1991年研制成功的治疗高血压的血管紧张素受体抑制剂奥美沙坦酯(olmesartanmedox??omi,lBenicar,Olmetec)与氨氯地平和氢氯噻嗪组成三联复方制剂??????CS??8635,目前已向FDA和欧洲医药管理局(EMEA)递交了新药申请。奥美沙坦酯于2002年4月获得FDA批准上市,2006年7月以??傲坦??为商品名在国内上市销售,现已在多个国家获得专利保护。该公司研制的奥美沙坦酯氨氯地
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平复方制剂(Azor)于2007年9月获得FDA的批准。在一项用奥美沙坦酯/氨氯地平/氢氯噻嗪三联复方制剂与美沙坦酯/氨氯地平复方制剂和美沙坦酯/氢氯噻嗪复方制剂对中度至重度高血压患者进
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行的大型??期临床对比试验中,对627例高血压患者用奥美沙坦酯/氨氯地平/氢氯噻嗪(40mg/10mg/25mg)复方制剂,628例患者用奥美沙坦酯/氨氯地平复方制剂,637例患者用奥美沙坦酯/氢氯噻嗪复方制剂和600例患者用氨氯地平/氢氯噻嗪复方制剂进行比较。主要目标是评价患者在用奥美沙
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,患者在用阿利克仑/氨氯地平
150mg/5mg2周后,再用300mg/10mg剂量达52周。试验结束时总共有452例患者完成了54周的试验,部分患者在第10周再加用氢氯噻嗪(HCT)。到54周时,受试者的血压平均降低24.2/15.5mmHg,74??3%患者的血压得到控制;在??期高血压患者组(基础压:平均SBP??160mmHg和/或平均DBP??100mmHg),平均降压达29.1/17.1mmHg;67.0%患者血压得到控制。试验中最常见的不良事件为外周水肿,约占22.7%,主要原因是大剂量氨氯地平引起的,其他还包括上呼吸道感染、头痛和支气管炎等。4????受体阻滞剂/ACEI复方制剂
在正在进行临床试验的降压药物中,英国葛兰素??史克制药公司(GlaxoSmithKlineplc.)开发的卡维地洛/赖诺普利复方制剂(carvedilol/lisinopri,lfixed??dosecombination,CoregCR)正在进行高血压患者??期临床试验。卡维地洛是经FDA批准的广泛用于治疗高血压、轻度至重度慢性心力衰竭和心脏病发作后左心室功能障碍等的一种非选择性??受体阻滞剂。国际上多家制药公司拥有该制剂的使用权,英国葛兰素??史克制药公司的商品名为
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Coreg,瑞士罗氏制药公司(Hoffmann??LaRocheLtd.)的商品名分别为Dilatrend和Eucardic,印度化学、工业和制药公司(CiplaPharmaceuticals
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Ltd.)的商品名为Carloc等。赖诺普利(lisinopri,lPrinivil)是1987年美国FDA批准的适用于治疗各种原发性高血压、继发性高血压病的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,尤其适用于伴有糖尿病、肾性高血压、充血性心衰患者的治疗,为一线降压药物。葛兰素??史克制药公司将其于2006年10月获得批准的磷酸卡维地洛(CoregCR)与赖诺普利结合制成复方制剂,对高血压患者进行临床试验。5??中性内肽酶抑制剂与ARB复方制剂
瑞士诺华制药公司开发的抗高血压药VNP489
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坦酯/氨氯地平/氢氯噻嗪与其他3种复方制剂12
周内的DBP从基础压的变化。结果显示,与其他复方制剂组相比,三联复方制剂组患者的平均DBP和SBP降低均较明显,分别为21.8mmHg:15.1~18.0mmHg和37.1mmHg:27.5~30.0mmHg;此外,不考虑性别、年龄、种族和高血压严重程度,三联组中并发糖尿病、慢性肾病或慢性心血管病的高血压患者达到了降压目标<140/90mmHg或<130/80mmHg的比例也明显较高,为69.9%:41.1%~53.4%(P<0.0001)。7??结语
在目前正在进行??~??期临床试验的治疗高血压新药中有9种复方制剂,共分6类。这些复方制剂主要有以下特点:??多数复方制剂已进入??期临床试验或已递交新药申请。例如日本第一三共株式会社开发的奥美沙坦酯与氨氯地平和氢氯噻嗪三联复方制剂CS??8635已向FDA和欧洲EMEA递交了新药申请:有6种正在进行??期临床试验,约占复方制剂的78%。??既有均获得批准的治疗高血压的2种或3种制剂结合应用的制剂,如美国国王制药公司用其开发的雷米普利/氢氯噻嗪复方制剂,日本武田制药株式会社开发的阿齐沙坦酯/氯噻酮复方制剂,英国葛兰素??史克制药公司开发的卡维地洛/赖诺普利复方制剂和日本第一三共株式会社的CS??8635;也有获得批准用于治疗其他疾病的药物合用治疗高血压的复方制剂,如英国BTG制药公司开发的地高辛免疫抗原片段复方制剂,在将其合用之前都是用作解毒的药物,该公司将它们合用于治疗重症性先兆子痫;也有已获得批准用于治疗其他疾病复方制剂,如德国拜耳保健制药公司用已获得批准用于治疗女性更年期症状的雌二醇/屈螺酮复方制剂(Angeliq)对绝经后高血压女性患者进行临床试验;还有将正在进行临床试验的制剂与已获得批准的制剂合用的复方制剂,例如日本武田制药株式会社开发的阿齐沙坦酯/氯噻酮复方制剂,该公司将正在进行??期临床试验的抗高血压制剂阿齐沙坦酯与已获得批准的氯噻酮合用。由此可见,国际药物研究和生物制药公司不断开发治疗高血压的新型单用制剂的同时,也比较重视对复方制剂的开发。
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编辑:况扶华/接受日期:2010-07-20
1679????中国新药杂志2010年第19卷第18期