9、肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称抗癌基因(anti-oncogene)。
10、杂合性丢失（LOH）当抑癌gene的杂合子（如RB/rb）再发生一次突变成为隐性纯合子（rb/rb）时（即两个等位gene都发生突变或缺失而丧失功能），细胞内正常的抑癌作用消失，最终导致细胞的恶性转化，此即抑癌gene的杂合性丢失（细胞癌变的关键） 11、病毒癌基因：存在于逆转录病毒基因组内的一段核苷酸序列(RNA或RNA片段)
思考题
（一）染色体遗传：
1、根据染色体的改变，先天愚型可分为几种类型？不同类型形成的机制如何？① 完全型（游离型）：占95％；47,XX(XY),＋21；减数分裂时21号染色体不分离；发病率随母亲年龄增高而增大；再发风险低。② 嵌合型：占2～4 ％；46/47,＋21；早期卵裂时21号染色体不分离；再发风险低。③ 易位型：患者核型：46,XX(XY),－D（13,14,15）,＋rob(Dq21q)，
46,XX(XY),－G（21,22）,＋rob(Gq21q) 由平衡易位携带者亲代传来
携带者核型：45,XX(XY),－D,－21,＋rob(Dq21q)
45,XX(XY),－G,－21,＋rob(Gq21q) 再发风险较高
重点：2、分析下列案例的发病原因，确定能否再次生育。 ⑴ 一对表型正常的夫妇生育一个47，XY，+21的小孩；
⑵ 一对表型正常的夫妇生育一个46，XY，-14，+t（14q，21q）的小孩； ⑶ 一对表型正常的夫妇生育一个46，XY，-21，+t（21q，21q）的小孩；
（二）肿瘤遗传：
1、有哪些现象可以说明肿瘤与遗传的关系？
答：从以下几方面可以说明肿瘤与遗传有着密切的关系。
⑴肿瘤发病的种族差异性。即不同种族或民族的人其易发的肿瘤不同，某些肿瘤在不同种族中的发病率有显著差异
⑵肿瘤发病的家族聚集现象。即肿瘤特别是恶性肿瘤具有集聚在某些家族中的现象，可有两种表现形式：癌家族和家族性癌。前者是指恶性肿瘤特别是腺癌发病率高的家族其符合AD方式的垂直传递特点；后者是指一个家族中有多个成员均患有的某种恶性肿瘤，其往往符合多基因遗传方式。⑶遗传性肿瘤和遗传性肿瘤综合征。前者是指一类按AD方式遗传给下一代而且符合孟德尔遗传规律的单基因肿瘤，通常来源于神经或胚胎组织，发病率较低，同一组织源的肿瘤，按其发病特点可分为遗传型和非遗传型两种。后者是指一类与肿瘤的发生密切相关、往往按AD方式遗传且易转变为癌的癌前疾病如家族性结肠息肉病和基底细胞痣综合征。 ⑷肿瘤的遗传易感性。是指临床上的某些遗传性缺陷或疾病具有容易发生肿瘤的倾向性。这类容易发生肿瘤的遗传性疾病和缺陷主要有三类疾病：染色体不稳定征（如着色性干皮病等）、染色体病（如21三体等）、原发性免疫缺陷病。
⑸肿瘤与染色体之间的关系。一方面，肿瘤细胞存在各种染色体异常，包括数目改变和结构畸变；另一方面，染色体畸变似乎在肿瘤的发生发展过程中起着一定的作用，特别是标记染色体尤其是特异性标记染色体的发现。
⑹癌基因的发现。病毒癌基因和细胞癌基因的相继发现更进一步从分子水平上揭示了肿瘤与遗传的关系以及肿瘤发生的机理。
重点：2、癌基因激活的方式或途径有哪些？举例说明。
⑴ 病毒诱导：逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（LTR）插入到c-onc附近或内部，
激活癌基因，LTR含强启动子和增强子
⑵ 点突变：c-onc发生单个碱基的替换，导致蛋白质分子结构改变，从而影响后者的空间结构及功能的正常发挥，最终导致细胞的结构和功能发生异常改变而转化为癌细胞，是癌症的早期变化，具有始动作用。如人膀胱癌的癌基因是位于11P13上的一段核苷酸片段，由4个外显子和3个内含子组成，正常细胞中无活性的原癌基因（c-H-ras与细胞中有活性的癌基因癌（H-ras）仅在这个由356个碱基组成的核苷酸顺序的第一个外显子的第12个密码子有一个碱基组成不同，前者是GGC，编码苷氨酸，后者是GTC，编码缬氨酸，虽然这些基因和蛋白质仅有微小结构差异，但在功能上却有极大的差别。
⑶ 癌基因扩增：c-onc的数量增加使表达增加，产生过量的蛋白质产物，导致肿瘤发生。。如小细胞肺癌中c-myc有扩增且扩增量与肺癌病情的进展有关。
⑷ 染色体易位：染色体易位导致癌基因易位→启动子插入或融合基因形成
染色体易位使原无活性的c-onc移至某些强大启动子或增强子附近而被激活(启动子插入)或者由于易位而改变了基因结构并与其他高表达基因形成所谓的融合基因(融合基因形成)， 如染色体9q34处有一个原癌基因c-abl（无活性），当其易位到22q11处时，因该处是Ig轻链基因所在部位，后者具有强大的启动作用，故c-abl被激活而成为有活性的癌基因并进行表达产生癌蛋白最终导致细胞癌变形成慢性粒细胞白血病，在患者骨髓细胞中常常可以发现由于9q34和22q11易位所形成的特异性标记染色体Ph。 3、抑癌基因的杂合性丢失的致癌机制
当抑癌gene的杂合子（如RB/rb）再发生一次突变成为隐性纯合子（rb/rb）时（即两个等位gene都发生突变或缺失而丧失功能），细胞内正常的抑癌作用消失，最终导致细胞的恶性转化
4、以视网膜母细胞瘤为例说明肿瘤的二次突变论学说和抑癌基因的杂合性丢失现象
学说主要论点是肿瘤的发生需要两次或两次以上的突变，即细胞的癌变至少需要两次突变才能完成。对于遗传性肿瘤而言，第一次突变发生在生殖细胞中或由亲遗传而来，第二次突变则发生在体细胞中，两次突变的作用累积起来才使细胞癌变；而对于散发性肿瘤（非遗传性肿瘤）来说，两次突变都发生在体细胞中。遗传型视网膜母细胞瘤的患儿因为出生时身体所有细胞已具有由亲代遗传而来的第一次基因突变，肿瘤易感到性增加，在出生后这种个体的视网膜母细胞只需再发生一次突变就会变成癌细胞。而非遗传型视网膜母细胞瘤的发生则需要同一个视网膜细胞在患儿出生后发生两次突变，而两次突变都发生在同一体细胞的概率较小且需要一定的时间间隔。故临床上表现为遗传型发病早、病情严重、常为双眼同时或间隔很短时间发病，而非遗传型则发病较迟、多为单侧发病。 （三）分子病：
1、血红蛋白（Hb）的分子结构、基因控制有何特点？
Hb是由2对珠蛋白（4条珠蛋白链）和4个血红素分子结合而成的四聚体—四个亚单位（亚基）（1个亚单位=1条珠蛋白链+1个血红素辅基），6种不同的珠蛋白链可以组合成人类6种不同的血红蛋白。
2、镰型细胞贫血的发病机理如何？ 遗传方式：AR遗传。
β珠蛋白基因缺陷（突变）：第6位密码子由正常的GAG突变为GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸。 异常Hb：HbS(β6谷→缬) 。 主要表现：异常HbS溶解度下降，使红细胞镰变；镰变红细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成组织缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
重点：3、α地中海贫血可分为几种类型（临床类型和基因型）？ 临床类型 基因型 图解 缺陷gene合数 HbBart’s胎儿水肿综合症 (Hemoglobin Barts) HbH病 标准型α地中海贫血 α地贫1 / α地贫1 α地贫2 / α地贫1 αA / α地贫1 －－/－－ 4 成α protein 0 25% 50% 50% 75% ?－ / －－ 3 ?? / －－ ?－ / ?－ ?? / ?－ 2 2 1 (α珠蛋白生成障碍性贫血性 状) 静止型α地中海贫血 (α珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者) 正常 Normal
?A / ?A α地贫2 / α地贫2 αA / α地贫2 ?? / ?? 0 100%