第十七章 肝的生物化学
肝是人体最大的实质性器官，也是体内最大的腺体，成人肝组织约重1500g,约占体重的2.5%。其独特的形态组织结构和化学组成特点，赋予肝复杂多样的生物化学功能。①肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应：使得肝细胞既可从肝动脉中获得由肺及其他组织运来的充足的氧及代谢物，又可从门静脉中获得大量的由肠道吸收的各种营养物质，为肝进行各种物质代谢奠定了物质基础。②肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道：肝静脉与体循环相连, 可将肝内的代谢中间物或代谢产物运输到其他组织利用或排出体外；胆道系统与肠道相通，将肝分泌的胆汁排入肠道, 并同时排出一些代谢废物。③肝具有丰富的肝血窦：肝动脉和门静脉入肝后经反复分支，形成小叶间动脉及小叶间静脉，最后均进入肝血窦。血窦使肝细胞与血液的接触面积扩大，加之血窦中血流速率减慢，为肝细胞与血液进行充分的物质交换提供了时间保证。④肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。使得肝细胞除了存在一般细胞所具有的代谢途径外，还具有一些特殊的代谢功能，如合成尿素及酮体的酶系几乎仅存在于肝细胞。基于上述特点，肝不仅在机体糖、脂类、蛋白质、维生素、激素等物质代谢中处于中心地位，而且肝还具有生物转化、分泌和排泄等方面的生理功能。
第一节 肝在物质代谢中的作用
一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官
正常情况下, 血糖的来源与去路处于动态平衡, 主要凭籍激素的调节。而血糖调节激素的主要靶器官是肝。肝细胞主要通过调节糖原合成与分解、糖异生途径维持血糖的相对恒定，以保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。
肝细胞膜含有葡糖转运蛋白2 (glucose transporter 2，GLUT 2)，可使肝细胞内的葡萄糖浓度与血糖浓度保持一致。肝细胞含有特异的己糖激酶同工酶Ⅳ，即葡糖激酶( glucokinase，GK)。葡糖激酶对葡萄糖的Km非常高(10mmol/L)，而且不被其产物葡糖-6-磷酸所抑制。这使肝细胞在饱食状态下血糖浓度很高时，仍可不停地将摄取的葡萄糖磷酸化成葡糖-6-磷酸，并将葡糖-6-磷酸进一步合成肝
糖原贮存。每kg肝最多可贮存65g糖原，饱食后肝糖原总量可达75～100g，约占肝重的5%。血糖高时，葡糖-6-磷酸除氧化供能以及合成糖原储存外，还可在肝内转变成脂肪，并以VLDL的形式运出肝外，贮存于脂肪组织。
肝细胞内含有肌肉组织缺乏的葡糖-6-磷酸酶，在空腹状态下，可将肝糖原分解生成的葡糖-6-磷酸直接转化成葡萄糖以补充血糖。肝细胞还存在一系列糖异生的关键酶。长期饥饿时，肝糖原几乎被耗竭，此时肝通过糖异生作用把乳酸、甘油、氨基酸等非糖物质转变成葡萄糖，成为机体在长期饥饿状况下维持血糖相对恒定的主要途径。空腹24～48小时后，糖异生可达最大速度。其主要原料氨基酸来自肌肉蛋白质的分解。此时，肝还将脂肪动员所释放的脂酸氧化成酮体，供脑组织利用以节省葡萄糖。肝还能将果糖及半乳糖转化为葡萄糖，作为血糖的补充来源。因此肝细胞严重损伤时，易造成糖代谢紊乱。
肝细胞磷酸戊糖途径也很活跃，为肝的生物转化作用提供足够的NADPH。此外，肝细胞中的葡萄糖还通过糖醛酸途径生成UDP-葡糖醛酸，作为肝生物转化结合反应中最重要的结合物质。
二、肝在脂类代谢中占据中心地位
肝在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等代谢过程中均具有重要作用。 肝细胞合成并分泌胆汁酸，为脂类物质（包括脂溶性维生素）的消化、吸收所必需。肝损伤时，肝分泌胆汁能力下降；胆管阻塞时，胆汁排出障碍，均可出现脂类的消化吸收不良，产生厌油腻和脂肪泻等临床症状。
肝内脂酸的代谢途径有二：内质网中的酯化作用和线粒体内的氧化作用。肝一方面调节脂酸氧化与酯化的关系，另一方面调节乙酰CoA进入三羧酸循环氧化分解与合成酮体的关系。肝和脂肪组织之间不断进行脂酸的交换。饥饿时脂库脂肪动员，释放的脂酸进入肝内代谢。肝从血液中摄取脂酸的速度与其血液浓度呈正比。此时，肝内脂酸β-氧化能力增强，并在肝内经β氧化进一步合成酮体。肝是体内产生酮体的唯一器官。酮体则是肝向肝外组织输出脂类能源的一种形式，供肝外组织尤其脑和肌肉氧化利用。饥饿时酮体可占大脑能供的60％～70％。肝还是合成甘油三酯的主要器官。饱食后，肝将从小肠吸收的和肝从糖和某些氨基酸转化生成的甘油三酯、磷脂和胆固醇以VLDL的形式分泌人血，供肝外组织器官摄取与利用。如若肝合成甘油三酯的量超过其合成与分泌VLDL
的能力，甘油三酯便积存于肝内。这种情况并不少见，约50%的肥胖者肝内有少量脂肪堆积。脂肪肝多见于内分泌疾病。糖尿病人肝细胞常有不同程度的脂肪堆积。
肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用。肝是合成胆固醇最活跃的器官，其合成量占全身总合成量的3/4以上，是血浆胆固醇的主要来源。胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径。肝不断将胆固醇转化为胆汁酸，以防止体内胆固醇的超负荷。肝也是体内胆固醇的主要排泄器官，粪便中的胆固醇除来自肠粘膜脱落细胞外，均来自肝。肝可将来自各组织器官和自身合成的胆固醇不加修饰地随胆汁排出体外。肝对胆固醇的酯化也具有重要作用。肝合成与分泌的卵磷脂：胆固醇脂酰基转移酶(1ecithin cholesterol acyl transferase，LCAT) ，在血浆中将胆固醇转化为胆固醇酯以利运输。肝严重损伤时，不仅影响胆固醇合成而且影响LCAT的生成，故除血浆胆固醇含量减少外，血浆胆固醇酯的降低往往出现得更早、更明显。
肝是LDL降解的重要器官，肝细胞膜上有LDL受体，可特异的结合LDL，并将其内吞入肝细胞降解。HDL也主要在肝合成，将肝外的胆固醇转移到肝内处理。肝细胞合成的载脂蛋白C-Ⅱ可激活肝外组织毛细血管内皮细胞的脂蛋白脂肪酶（LPL），进而水解脂蛋白分子中的甘油三酯。
肝磷脂的合成非常活跃，尤其是卵磷脂的合成。磷脂合成障碍可影响VLDL的合成和分泌，导致脂肪运输障碍而在肝中堆积。食物中的可用于卵磷脂合成的胆碱或作为甲基供体的蛋氨酸可用于干预脂肪肝的发生。
三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃
肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。
肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质（表17-1）。肝除合成自身固有蛋白外，还可合成与分泌90%以上的血浆蛋白质。除γ-球蛋白外，几乎所有的血浆蛋白均来自于肝，如清蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原、a1-抗凝血酶、a2-巨球蛋白、铜蓝蛋白、凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅸ和X等。血浆脂蛋白所含的多种载脂蛋白（apoA、B、C、E等）也是在肝合成的。由于凝血因子大部分由肝合成，因此严重肝细胞损伤时，可出现凝血时间延长及出血倾向。
表17-1 肝分泌的部分血浆蛋白质
蛋白质 分子量（亚基数目） 结合的配基或主要功能 含糖 血浆浓度
(%) （mg/100ml） 清蛋白 66 000（1） 激素、氨基酸、类固醇、维生素、 4500～5000
脂肪酸、胆红素等运输载体
α1-酸性糖蛋白 40 000（1） 参与炎症应答 45 痕量 α1-抗胰蛋白酶 54 000（1） 丝氨酸蛋白酶抑制剂 有糖 1.3～1.4
甲胎蛋白 72 000（1） 激素、氨基酸 3～4 胎儿血中存在 α2巨球蛋白 720 000（4） 丝氨酸蛋白酶抑制剂 8～10 150～420 抗凝血酶Ⅲ 65 000（1） 与蛋白酶1∶1结合，作为丝氨 有 17～30
酸蛋白酶抑制剂
血浆铜蓝蛋白 134 000（1） 6原子铜/分子 有 15～60 C反应蛋白 105 000（5） 补体C1q ，参与炎症应答 ＜1 纤维蛋白原 340 000（2） 纤维蛋白的前体 4 200～450 结合珠蛋白 100 000（2） 与血红蛋白1∶1结合 有 40～180 血液结合素 57 000（1） 与血红素1∶1结合 20 50～100 铁传递蛋白 80 000（1） 2原子铁/分子 ，转运铁 6 3.0～6.5
血浆清蛋白是机体各组织合成自身蛋白质的原料。肝合成与分泌血浆清蛋白的速度最快。有资料表明，清蛋白从合成到分泌仅需20～30分钟。成人肝每日约合成12g清蛋白，约占全身清蛋白总量的1/20，几乎占肝合成蛋白质总量的1/4。血浆清蛋白除了作为许多脂溶性物质（如游离脂酸、胆红素等）的非特异性运输载体外，在维持血浆胶体渗透压方面起重要作用。每克清蛋白可使18ml水保持在血循环中。若血浆清蛋白低于30g/L，约有半数病人出现水肿或腹水。正常人血浆清蛋白（A）与球蛋白（G）的比值(A/G)为1.5～2.5。肝功能严重受损时，血浆清蛋白可因合成减少而浓度降低，可致A/G比值下降，甚至倒置。此种变化临床上可作为严重慢性肝细胞损伤的辅助诊断指标。
胚胎期肝可合成一种结构与清蛋白相近的甲胎蛋白(α-fetoprotein)，胎儿出生后其合成受到抑制，正常人血浆中很难检出。原发肝癌细胞中甲胎蛋白基因的表达失去阻遏，血浆中可能再次检出此种蛋白质，是原发性肝癌的重要肿瘤标志物，对肝癌诊断有一定价值。
肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。大多数血浆蛋白都是糖蛋白。含有糖基的血浆蛋白质在肝细胞膜唾液酸酶催化下脱去其糖基末端的唾液酸，并被肝细胞膜血窦域存在的特异的受体-肝糖结合蛋白所识别，经胞吞作用进人肝细胞，并在溶酶体中降解。肝清除血浆蛋白质的速度很快，这种特异性受体每清除1个无唾液酸糖蛋白分子仅需16分钟。
肝是体内除支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。肝中转氨基、脱氨基、脱硫、脱羧基、转甲基等反应均很活跃。当肝细胞受损或任何原因引起肝细胞膜通透性增加时，主要定位于肝细胞内的丙氨酸氨基转移酶（ALT）等逸出细胞进入血浆使酶活性增高，临床上对血浆中这些酶的活性的检测有助于肝病的辅助诊断。
肝的另一重要功能是解氨毒。氨是氨基酸分解代谢的重要产物。肠道产氨是血氨的主要来源，每日肠道产氨4g，其中约90%来自尿素的肠菌水解。肝是清除血氨的主要器官。肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。正常肝每日可合成20~30g尿素。其次，肝还可将氨转变成谷氨酰胺。严重肝病患者，肝合成尿素能力下降，导致血氨升高和氨中毒，是导致肝性脑病发生的重要生化机制之一。
肝也是胺类物质的重要生物转化器官。正常人体经肝单胺氧化酶作用，可将芳香族氨基酸脱羧基作用产生的苯乙胺、酪胺等芳香族胺加以氧化而清除。严重肝病患者，这些芳香族胺类得不到及时清除，可通过血脑屏障进入脑组织，经羟化后生成苯乙醇胺和羟酪胺，其化学结构与儿茶酚胺相似，称为假神经递质（false neurotransmitter），可取代正常神经递质，使大脑发生异常抑制，可能是引发肝性脑病的另一重要生化机制。
四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢
肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。
肝合成和分泌胆汁酸，可促进脂溶性维生素A、D、E和K的吸收。肝是机体含维生素A、K、B1、B2、B6、B12、泛酸和叶酸较多的器官。人体内维生素A、E、K及B12主要储存于肝，肝中维生素A的含量占体内总量的95%。肝合成和分泌视黄醇结合蛋白，后者与视黄醇结合在血液中运输。肝几乎不储存维生素D，但具有合成维生素D结合蛋白的能力。血浆中85%的维生素D代谢物与维生素D结合蛋白结合而运输。严重肝病时，该结合蛋白合成减少，可造成血浆总维生素D代谢物水平降低。
肝还参与多种维生素的转化。肝可将胡萝卜素转化为维生素A，将维生素PP转变为辅酶Ⅰ（NAD+）和辅酶Ⅱ（NADP+），将泛酸转变为辅酶A（CoA），将维生素B1转变为焦磷酸硫胺素（TPP），将维生素D3转化为25-羟维生素D3