第十一章 抗生素发酵生产工艺
11-1，目前抗生素生产工艺有几种？从技术革新角度，探讨未来抗生素生产工艺发展方向。
答：目前抗生素生产工艺有3条途径。第一条途径是微生物发酵生产工艺，即生物合成途径。目前大多数抗生素品种采用发酵生产工艺，其特点是成本较低，周期较长。第二条途径是化学全合成生产工艺，结构相对简单得抗生素可采用此途径，如氯霉素和磷霉素。第三条途径是半合成生产工艺，利用化学方法修饰改良生物合成的抗生素扩大抗生素，提高疗效和降低毒副作用等，获得新抗生素。
11-2，抗生素发酵生产工艺的共性技术需求是什么？有什么特点？
答：发酵过程普遍流加一种碳源,氮源，如葡萄糖和硫酸铵，ph值通过流加氨水进行调节，很多抗生素在发酵中后期流入前体，对提高产量非常有益。抗生素发酵绝大多数为好氧培养，必须连续通入大量无菌空气。全过程大功率搅拌。发酵液得预处手里，一般加絮凝剂沉淀蛋白，过滤去除菌丝体发酵滤液的提取常用溶剂萃取法，离子交换树脂法，沉淀法，吸附法等提纯浓缩，然后结晶干燥得纯品。
11-3，青霉素发酵工艺的建立对抗生素工业有什么意义？
答：青霉素是发现最早，最卓越的一种B-内酰胺类抗生素，它是抗生素工业的首要产品，青霉素是各种半合成抗生素的原料。青霉素的缺点是对酸不稳定，不能口服，排泄快，对革兰阴性菌无效。青霉素经过扩环后，形成头孢菌素母核，成为半合成头孢菌素的原料。
11-4，如何根据青霉素生产菌特性进行发酵过程控制？
答：青霉素在深层培养条件下，经历7个不同的时期，每个时期有其菌体形态特性，在规定时间取样，通过显镜检查这些形态变化，用于工程控制。 第一期， 分生孢子萌发，形成芽管，原生质未分化，具有小泡。 第二期， 菌丝繁殖，原生质体具有嗜碱性，类脂肪小颗粒。
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第三期， 形成脂肪包含体，积累储蓄物，没有空洞，嗜碱性很强。
第四期， 脂肪包含体形成小滴并减少，中小空泡，原生质体嗜碱性减弱，开始
产生抗生素。
第五期， 形成大空泡，有中性染色大颗粒，菌丝呈桶状。脂肪包含体消失，青
霉素产量提高。
第六期， 出现个别自溶细胞，细胞内无颗粒，仍然桶状，释放游离氨，ph上升。 第七期， 菌丝完全自溶，仅有空细胞壁。
一到四期为菌丝生长期，三期的菌体适宜为种子。四到五期为生产期，生产能力最强，通过工艺措施，延长此期，获得高产。在第六期到来之前发束发酵。
11-5，青霉素发酵生产工艺过程是什么？发酵控制原理及其关键控制点是什么？
答：发酵工艺过程，1.生产孢子的制备。2.种子罐培养工艺。3.发酵罐培养工艺
控制原理，发酵过程需连续流加葡萄糖，硫酸铵以及前提物质苯乙酸盐，补糖率是最关键的控制指标，不同时期分段控制。在青霉素的生产中，及时调节各个因素减少对产量的影响，如培养基，补充碳源，氮源，无机盐流加控制，添加前体等；控制适宜的温度和ph，菌体浓度。最后要注意消沫，影响呼吸代谢。
11-6，比较分析链霉素，红霉素，四环素发酵工艺控制的异同及其原理。
答：链霉素的发酵工艺过程；1.生产菌种特性 2.种子制备 3.发酵培养 链霉素高度好氧，对温度敏感，链霉菌菌丝过长的最适ph为6.5-7.0,链霉素的发酵周期约7-8d，必须补料葡萄糖，硫酸铵和氨水，提高发酵产量。 红霉素；1.红霉素生产菌体 2.种子制备 3.发酵培养
红霉素生产菌对温度敏感，最适ph为6.7-6.9，发酵周期约150-160h，必须中间补料。还原糖控制在1.2﹪-1.6﹪，每隔6h加入葡萄糖。及时补充氮源。 四环素；1.生产菌体 2.种子制备 3.发酵培养工艺
温度对四环素的生产产量影响和改变生物合成途径的影响较大，菌体生长最适ph为6.2-6.8，而四环素合成最适ph为5.8-6.0，发酵过程对溶解氧敏感，应该采取措施，增加溶解氧水平。
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