非酒精性脂肪性肝炎的线粒体功能障碍
Mitochondrial dysfunction in nonalcoholic steatohepatitis
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病机理目前还不明确，其机制也有待阐明。线粒体功能障碍在不同程度上参与NASH的发病，因为它损伤脂肪肝的内环境稳定，并且诱导自由基的过多产生，进而触发脂质过氧化反应和细胞死亡。在本文中，我们讨论了线粒体在脂肪代谢、能量平衡、活性氧产生中的作用，集中研究线粒体损伤和解偶联蛋白在NASH形成的病理生理学过程中的作用。并且讨论了一些定向线粒体的分子的潜在作用。
关键词：ATP平衡；脂肪酸氧化作用；人嗜中性细胞弹性蛋白酶（HNE）；线粒体；NASH；活性氧；解偶联
肝脏线粒体：结构和功能 肝细胞在糖类、脂质和蛋白质代谢过程中起关键作用。来源于脂类和糖类代谢的酶解物通过线粒体的作用产生ATP（1）。每一个肝细胞包含大约800个线粒体（占整个细胞容积的18%），这些线粒体在脂肪酸的氧化和氧化磷酸化过程中其关键作用（2）。线粒体有两层膜—内膜和外膜—这两层膜围成一个密集的细胞基质（3）。线粒体膜由一个磷脂双层和蛋白质组成。线粒体外膜包含许多名为孔道蛋白的膜内在蛋白质。这种蛋白质含有一种通道可以渗透小于5000Da的分子，而大分子主要通过线粒体膜转运蛋白来转运（4）。另一方面，线粒体内膜是不可渗透的，因为他们不包含孔道蛋白，但是含有可以调整代谢产物进出细胞基质通道的特殊运输蛋白。此外，
（5）蛋白质负责呼吸链的氧化反应并且ATP合酶也位于线粒体膜的内部。
当前线粒体内膜的模型表明它是连续的并且形成被称作嵴的内转，它的数量和形态反映线粒体对细胞的能量需要的反应(3)。线粒体基质是一种含水层包含一种高密度蛋白，包括丙酮酸和脂肪酸氧化作用以及柠檬酸循环所需的酶类。已经经过鉴定的大约700多种线粒体蛋白质中，有200多种只存在肝脏线粒体中（7）。大多数线粒体蛋白质由核DNA编码，但是还有一些由线粒体DNA（mtDNA）编码。mtDNA是一种位于线粒体基质的圆形的、双链的分子。由于它靠近内膜，缺乏保护性组蛋白以及不完善的DNA修复机制使它对氧化损伤极端敏感
（8）
。
脂肪酸氧化作用
肝脏游离脂肪酸（FFAs）可能有不同的来源： 脂肪组织 乳糜微粒水解 重新合成
假如能量需要很低，肝脏的游离脂肪酸就被酯化为甘油三酯储存
在细胞液中或者分泌到血浆中作为极低密度脂蛋白。另一方面，在能量不足的情况下，游离脂肪酸被用于以下方面：
通过线粒体和过氧化物酶参与??氧化； 通过内质网参与??氧化。
线粒体催化大量短、中和长链游离脂肪酸的?氧化，这一途径构成了脂肪酸氧化供能的主要过程。过氧化物酶优先参与缩短长链脂肪酸的?氧化（9）。但是过氧化物酶途径在数量上是很少的（10）。
短链和中链脂肪酸可以自由进入线粒体，相反，长链脂肪酸被活化成定向酯化的脂酰辅酶A，或者激活线粒体的?氧化。
线粒体的?氧化可以分成两个主要部分： 获取酰基进入线粒体氧化的过程；
通过氧化去除两碳单位（乙酰基）缩短线粒体内链。
????????长链脂肪酸活化成脂酰辅酶?酯不能直接通过线粒体内膜，而且
线粒体通道是控制和调节?氧化的关键点（11）。跨越线粒体膜传输包括三个不同阶段：
酰基从辅酶A转移到肉碱，由肉碱催化棕榈酰转移酶(CPT) 1； 膜间隙通过酰基肉毒碱转移酶转运、催化；
由CPT2（图1）重新转化到线粒体内膜内表面的脂酰辅酶A。
（12）
CPT1作为线粒体脂肪酸的入口，是肝脏?氧化量的主要调节器：
它的活性被脂肪酸合成的第一步产物丙二酸单酰辅酶A抑制。?氧化包括四个单独的反应从而产生递电子体(NADH 和 FADH2)，在线粒体呼吸链复合体IV传递电子把O2还原成H2O。通过氧化磷酸化过程，加上呼吸链的电子传递以ATP的形式产生的能量是固定的。
线粒体呼吸链和ATP合成
线粒体呼吸链包括四种呼吸复合物(I–IV)可以把递电子体
(NADH 或者 FADH2 )转化成氧化的辅酶 (NAD
+
和FAD)；在氧化过程中
NADH和FADH2 把它们的电子传递到呼吸链的第一复合物。通过复合物I, III和IV传递电子，与从基质到膜间隙的质子泵连接。复合体V 是ATP合酶（图1）（13）
游离脂肪酸氧化作用使NAD+ 和FAD转化成NADH和FADH2，这通过线粒体呼吸链反复转化。根据米歇尔的化学渗透原理，通过线粒体的电子传递与从基质到线粒体膜间隙的质子泵相配合，产生膜电位
（14）
。当
需要能量时，质子通过ATP合酶的F0部分重新进入基质，引起一个位于ATP合酶的F1部分的分子旋转体的旋转和ADP转化成ATP。
线粒体的呼吸作用程度依赖于ADP转化为ATP合酶。ADP和ATP穿过内膜的程度由腺苷酸转移酶活性来调节平衡，这种酶从线粒体内挤出ATP交换细胞溶质的ADP。?
??????肝细胞合成ATP主要有两种途径：细胞质内的糖酵解，和线粒体膜内的氧化磷酸化。使用葡萄糖作为底物，氧化磷酸化产生比糖酵解多大约17倍的ATP。因此，氧化磷酸化代表需氧生物的ATP的主要来源。呼吸调节是使氧化磷酸化的ATP合成比率与ATP的利用率相适应的反馈机制。尽管大多数的氧化磷酸化蛋白质由核基因组编码，一些呼吸链复合物的主要亚基只由mtDNA编码（15）。通常认为mtDNA在人类疾病和衰老中起主要作用，归因于线粒体内氧化磷酸化能力的缓慢降低
（16-18）
。
图1：线粒体电子传递链。经过从细胞质到线粒体基质的特殊转运，丙酮酸盐（A）和游离脂肪酸（B）经过氧化作用提供递电子体以递送电子，通过呼吸链作用把氧还原成水（C）。通过这些氧化还原反应产生电子转运， 这与通过复合物Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ的质子泵相配合，产生的质子动力势被复合物Ⅴ利用来产生ATP（D）。通过复合物Ⅰ和Ⅲ的作用，氧分子的部分还原可能会导致超氧阴离子根的形成，这些离
子根能被过氧化物歧化酶依次转化为过氧化氢，过氧化氢能依次被过氧化氢酶解毒为水（E）。
c：细胞色素c；CAT:过氧化氢酶（Catalase）；CⅠ:复合物Ⅰ；CⅡ:复合物Ⅱ；CⅢ:复合物Ⅲ；CⅣ:复合物Ⅳ；CⅤ:复合物Ⅴ；CPT1：肉毒碱棕榈酸转移酶1；FFA：游离脂肪酸;OMM：线粒体外膜；PDC：丙酮酸脱氢酶复合物；Pyr：丙酮酸盐;Succ:琥珀酸盐;Q10:辅酶Q10；SOD:过氧化物歧化酶；
经过【140】的允许后复制。
线粒体活性氧的产生
线粒体是哺乳动物肝细胞H2O2数量上的主要来源（19,20）。对于穿过呼吸链的大多数电子，复合体IV是是最终的目的地，在这里O2分子被四电子还原转化成水。超氧阴离子基是在线粒体呼吸（复合体I或III）早期，正常呼吸通过O2分子的一电子还原产生的的一种副产品（21）；然后被超氧化物歧化酶（SOD）转化成H2O2(图1)（22）.在正常状态下，从总耗氧量的0.15%到几个百分点会产生超氧化物（23），但是在特殊情况下这一数值可能会明显增加。任何外在的质子移位与ATP合成的不平衡可能会反应在膜电位。线粒体的超极化延长了移动的电子载体的半衰期，这会调节O2的部分还原并且产生超氧化物（24）。因此，即使在健康的线粒体，呼吸链也产生活性氧（ROS）。但是，在生理状态下，线粒体的ROS被分解成水，只有少量残留自由基存在。
活性氧是生存期较短能产生局部作用的分子。但是，它们能攻击多不饱和脂肪酸并启动细胞内的脂质过氧化，结果，形成醛等副产品