因此，定量研究协变量以将研究从群体水平深入到个体水平，预测个体的药代动力学和药效学行为特征。 3．估算药代动力学和药效学参数的随机变异
群体药代动力学中的随机变异包括个体间变异(inter-individual variability，IIV或者between-subject variability，BSV) 、周期间变异( inter-occasion variability，IOV 或者 between-occasion variability，BOV) 和个体内变异(intra-individual variability) 或称残差变异( residual variability) ，与随机因素相关。这类因素确定存在，但却未知和无法测量［16］。个体间变异是指不同个体间的差异，协变量是导致个体间变异的主要来源。周期间变异是指同一个体在不同试验周期中的差异，与试验设计相关。个体内变异或者残差变异是指同一个体在不同时间或者重复试验时依然存在的差异，与测定误差、模型偏倚或者剂量误差等相关。在群体药代动力学中，所有变异都用百分数( %) 表示。
4 发掘隐藏在临床数据中的科学规律
药物研发和临床应用过程中会产生大量的数据，传统药代动力学方法从中获得的知识有限。基于大量临床数据的群体药代动力学、药效学模型，统计学模型，图形等方法的应用，可以充分发掘隐藏在临床数据中的科学规律，为药物研发和药物治疗的决策提供理论依据。 （三）群体药代动力学的优势
1.与传统药代动力学相比，群体药代动力学的应用更加广泛，其数据
类型可以是富集数据，也可以是稀疏数据，适用于治疗药物监测数据，以及临床难以采样的特殊患者，包括儿童、孕妇、肿瘤患者等。稀疏数据同样可以作为有效信息纳入到药物研究中，提供药物的相关信息。另一方面，群体药代动力学可以进行多个临床试验数据的集合研究，将样本量有限的多个不同试验设计的临床数据进行集合分析，获得更为丰富的信息与知识。
此外，群体药代动力学可以对不同试验方案设计进行模型仿真，模拟临床试验; 可以明确药代动力学/药效学变异性，优化给药方案; 通过群体模型进行试验方案的设计和剂量选择; 研究药物-药物/食物相互作用，分析药物相互作用的机理; 可以进行种属间外推; 可以明确不同种属间的差异大小; 充分发掘药物研发中各期临床试验的药代动力学/药效学科学规律［12］。 2.清除率概念在药代动力学中的应用
药物从人体内清除是多途径的。通常是以肾清除和肝清除为主。当一个药物经主要的代谢途径消除时，病人间消除的个体差异是普遍存在的。药物主要以肾排泄消除时，则肌醉清除率以及血清肌醉浓度可用于评价病人的肾功能，并可以用来估算药物的清除率(C1)和半衰 其( t1/2 )，因为肾清除直接与肌醉清除率(Clcr)成正比: K=a·Clcr+knr (1) 用K对Clcr作图可以得到一条直线。 血清肌醉浓度Cc与肌醉清除率又有以下关系:
Cc=PR/Clcr (2)
根据（1）（2）式可获得K=a·PR / Cc +knr (3) 由于K=0.693/t1/2,可以获得t1/2与肌酐浓度的双倒数关系式【】，
K=a·PR /0.693Cc +knr/0.693 (4)
式中PR为内源性肌酐生成速度，knr为肾消除速率常数，a为系数。 病人的血清肌酐浓度与年龄，性别，体重等个体信息有关系，Jone，和Perrier导出它们间的关系式
Clcr=bw (144一Y)/ 71G (5)
式中bw为体重(kg). y为年龄(岁)，对于女性则上式右边乘以0.85为其肌醉清除率Clcr。 因此一旦直接测出血清肌醉浓度，估算出肌醉清除率。就可以得到药物的消除速率常数(K)或C1。确定K和Cl参数后，就可以计算维持剂量和负荷剂量，为实现给药方案个体化提供依据。
3主要的估算群体药代动力学参数的方法
3.1 NPD法(单纯聚集法)一组受试者服用某药后，分别在相同时间点采血样，测定血药浓度，取其平均值，然后再用药代模型进行c-t曲线拟合，求算出各项药代动力参数。本法不足之处:(1)不能反映个体间变异` (2)参数估算值比较粗略。
3.2 TS法(二步法)对一组受试者的各个c-t数据进行。c-t曲线拟合，求算出各项药代动力学参数，再求算其平均值和标准差。本法优于NPD法:(1)参数反映出个体间变异;(2)个体间变异不仅来源于生物学，也来原于方法学的误差;(3)由于前二个原因，其个体间变异往注 比NONMEM法高。
3.3 NONMEM法(一步法) 为采用线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model)的一步法.本法既优于NPD法又优于TS法，(1)病例数多，代表性强，采血点少((2-3点)，临床易于接受，(3)不同年龄，病理分组区别，所得参数更能反映生理病理因素的影响，对临床给药方案个体化有帮助。该方法主要包括以下几个步骤：
确定药代动力学模型根据某药已知的→确定统计模型→预测药代动力学参数→用两点实测血药浓度计算实际药代动力学参数。 4群体药代动力学的应用
曾衍霖曾在国临床药理杂志上介绍了群体药代动力学及其参数三种估算方法。以后陈刚，夏东亚和李珍等发表了一些研究结果，与传统方法比较，有更好的参数估算能力，而且能处理临床药物监测中收集的非均匀的零散血药浓度数据，便于开展临床药学研究， 其研究可归纳以下方面:(1)群体药代动力学参数结合个体血药浓度的反馈,得到病入个体药代动力学参数，以优化给药方案，指导个体化用药.如应用C1,Vd,K等参数，估算维持剂量(Do)和负荷量(Do'),在连续给药方案中利用C1, Vd, K等参数，确定或预测隐态浓度，确定给药时间间隔。(3)国外已有商品软件如NONMEM程序可应用，如无软件，自行计算也很简便 (4)从文献来看国外在群体药代动力学参数估算方面有一定的成功经验，如地高辛，庆大霉素，卡那霉素和5一Fu等。国内也有成功的经验，如茶碱，丁胺卡那霉素及其他氨基糖类抗生素
5、群体药代动力学研究主要对象
遗传因素对药物代谢动力学影响的研究是以阐明药物代谢的个体差异及种族差异的规律为目的的，以利临床实施个体化药物抬疗及不同种族患者临床用药方案的调整。药代动力学与药效动力学的相关性研究该项研究除探索相关性的规律、治疗血药浓度范围、中毒浓度外，还应确定是否纳入临床治疗药物监测的范畴，从而进一步提供安全、有效用药依据。
6、群体药代动力学研究对象以及分析方法的建立和验证
临床药物动力学研究的生物样品一般为全血、血清、血浆或尿液，具有取样量少、药物浓度低、内源性物质干扰大(如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物)、个体的差异大等原因，因此必须根据待测物的结构、生物样品来源和预期的浓度范围，建立灵敏、专一、精确的生物分析方法，并经验证后才能用于临床试验群体模型。 6.1生物样品分析方法目前常用的几种分析方法有:
(1)色谱法:气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱一质谱联用法(LC一MS、LC一MS一MS，Gc一Ms，Gc一Ms一MS)等，可用于大多数药物的检测;
(2)免疫学方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测;
(3)生物侧定和微生物学方法。分析一般首选色谱法，如HpLC、Gc法或Lc一MS、Gc一Ms法，这类方法灵敏度、特异性、准确性一般都能适应临床药代研究的需要，多数实验室也具备条件，因此应用最广。 6.2方法学验证为了保证分析方法可靠，一般应进行以下儿方面的考