抗菌药物在社区获得性军团菌肺炎治疗中的使用分析
薛洪源,葛向华,高秀华
白求恩国际和平医院 河北 石家庄050082
摘要：目的 探讨左氧氟沙星联合用药治疗38例社区获得性军团菌肺炎的临床疗效，为临床治疗军团菌感染提供依据。方法 调查38例患者使用左氧氟沙星联合用药后的转归及临床特点，分析联合用药、疗程、费用、不良反应等情况。结果 38例确诊军团菌感染患者治疗后痊愈，给予左氧氟沙星后第（2.18±1.10）d 体温降为正常，总住院时间5~56（23.5±13.5）d，治疗后未出现严重不良反应。结论 社区获得性军团菌肺炎患者选用左氧氟沙星联合大环内酯类序贯治疗，疗效确切，不良反应少。 关键词：军团菌肺炎，左氧氟沙星，抗菌药物，序贯治疗，大环内酯类
Analyses for the Usage of Antibiotic Drugs on Community-Acquired Legionella Pneumophila XUE Hong Yuan, Ge Xiang Hua, GAO Xiu Hua
(Bethune International Peace Hospital, Shijiazhuang 050082, China 050082）
ABSTRACT Objective: Exploring the clinical effects of levofloxacin combined antibiotic drug in the 38 cases of community-acquired legionella pneumophila, so as to provide basis for the treatment of the infection by legionella. Methods: Survey the clinical characteristic and effects, the combined antibiotic drugs, the course and cost of treatment, the adverse reactions after the 38 cases being treated with levofloxacin and other drugs. Results: After being treatmented, the effective rate was 100%. There was no serious adverse reaction. The temperature of the 38 cases were returned to normal after injecting levofloxacin for (2.18±1.10) days, and the total course of treatment in the hospital were 5~56 (23.5±13.5) days. Conclusion: The therapy of levofloxacin combined antibiotic drug for community-acquired legionella pneumophila is safe and effective.
[KEY WORDS] community-acquired legionella pneumophila, levofloxacin, antibiotic drugs, sequential therapy, macrolides
社区获得军团菌肺炎（community-acquired legionella pneumophila，CALP）发病率在国内外呈逐年上升的趋势，CALP临床表现复杂，往往具有不典型性及易发生多脏器功能损害的特点，临床上不易早期确诊，院外可能有相当数量的病例漏诊、误治，因此，探讨本病的抗菌药物治疗具有重要临床意义。
2010年2月~2010年4月我院收治了某训练大队符合LP诊断标准的38名学员，使用左氧氟沙星（Lev）序贯治疗，并联合其他抗菌药物取得明显的疗效，现对其临床使用情况进行综合分析，以期为军团菌肺炎的诊治提供参考。 1 临床资料
1.1 一般资料 38例LP患者均为男性，年龄19～31（21.45±2.63）a。2月23日、26日分别入院5人、26人，2月28日~3月9日间断入院7人。38例均符合1992年4月中华结核和呼吸杂志所制定的军团菌肺炎诊断标准。间接免疫荧光法（TNEUMOSLZDE）9项呼吸道感染病原体IgM抗体检测血清嗜肺
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[1]
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军团菌Ⅰ型阳性14例，弱阳性24例。
1.2 临床症状和体征 均起病急骤，入院前已发热平均（2.66±1.36）d，发热体温39.1～40℃ 16例，38.1～39℃ 11例，37.3～38℃ 11例。咳嗽24例，咳痰13例，咳血丝痰1例。胸痛1例，胸闷气短7例，呼吸音粗21例。头痛18例，头晕5例，惊厥1例。恶心呕吐6例，腹痛、腹泻1例，纳差乏力11例。颈淋巴结肿大1例，皮疹3例，肝损伤2例，脾大1例，脑膜刺激征1例，肌肉关节疼2例、腰痛1例。无呼吸困难者、气管切开、机械通气者。无神志不清、失语、小便失禁者。
1.3 实验室检查 入院时体检，白细胞< 10×10/L 21 例，> 10×10/L 17 例。血沉< 20 mm/h 28例，20～40mm/h 7例，> 40mm/h 3例；CRP升高3例。血清钠降低1例，血清转氨酶> 40 U 4例，天冬氨酸转移酶>200 U 3例，肌酸磷酸激酶>130 U 5例，胆红素升高3例。尿蛋白阳性4例。低氧血症3例。心电图窦性心动过速11例，心动过缓3例，心电图正常34例。
1.4 胸部CT表现 胸部高密度、斑片状浸润阴影31例，多发小结节影16例，纵隔淋巴结肿大8例，伴胸腔积液3例。胸部左侧病变5例，右侧病变7例，双侧病变26例。 2 治疗与转归 2.1 临床表现
入院后体温在第（2.54±1.22）d降为正常。但后又有23人出现低热，出现次数为1~15次（平均2.87±3.17）次，其中12例患者出院后1～5d因间断低热再次住院，继续使用Lev片联合大环内酯类药物治愈。
25例治疗7～39d后肺部CT浸润阴影吸收，5例患者残留纤维条索状改变；1例治疗31 d后体温正常，但高密度斑片影变为小空洞，97d后门诊检查，空洞吸收为结节影（见图1）。
1例出现颈淋巴结肿大，按照上述方案治疗后，又给予甲硝唑，总疗程为55d。 2.2 抗菌药物治疗
17例入院前曾服用感冒冲剂、阿莫西林胶囊以及青霉素肌注或静滴，16例曾服用阿奇霉素胶囊1~2次，均治疗效果不佳后入院。入院后38人在第（1.21±0.83）d 使用Lev注射液，2月28日之前入院的27例联合头孢哌酮/舒巴坦钠治疗1～24 d，9人因血像不高联合利巴韦林注射液，8人联合大环内酯类药物。确诊后25人序贯治疗给予Lev片联合大环内酯类药物，以克拉霉素为主；13人同时联合利福平胶囊。38人给予Lev注射液后第（2.18±1.10）d体温降为正常。用药情况见表1。
按照不同药物的使用天数统计，以5d为频度单位，各抗菌药物使用天数的频度分布情况见图2。其中各药物使用频度最大的是：Lev注射液使用10～15d的人数为19人，Lev片使用15～20d的人数为8人，阿奇霉素（注射剂及胶囊）使用5～10d的人数为17人，克拉霉素片使用25～30d的人数为10人。 2.3 住院费及药费、抗菌药物费用 住院费用859.1~17678.0元，平均4792.04±2926.87元；总药费6063.2~457.9元，平均2385.65± 1257.87元，药占比平均51.35±10.16％；抗菌药物费用2141.74±1119.01元，抗菌药物占总药费的89.35±6.31％。
2.4 并发症及药物不良反应 1例出现颈淋巴结肿大，并在治疗过程中出现抗核抗体2项阳性、PPD试验阳性，后期痰培养出现肺炎克雷伯菌（ESBL+）院内感染。2例治疗期间并发麻疹，2例出现扁桃体炎，1例出现结膜炎，1例出现细菌性痢疾。在使用抗菌药物时，未出现严重不良反应。5例出现胃肠道反应，其中2例使用阿奇霉素、1例使用Lev注射液出现恶心、呕吐者停用并换药，其余2例胃肠道反应能耐受继续使用。3例出现皮疹，其中使用头孢哌酮/舒巴坦钠、Lev注射液、阿奇霉素注射液各1例，停用并换药。
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9
2
2. 5 治疗转归 38例患者住院5~56d（平均23.5±13.47）d。以5d为频度单位，按照不同的住院天数统计，其中住院5～10d及25～30d人数较多，均为8人，住院天数的频度分布情况见图2。38例全部治愈出院。
表1 抗菌药物使用情况
用药人数
药品名称
合计 急性期
左氧氟沙星注射液 头孢哌酮钠/舒巴坦钠 左氧氟沙星片 克拉霉素片 阿奇霉素胶囊 阿奇霉素注射液 罗红霉素片 利福平胶囊 利巴韦林注射液
38 27 25 20 17 9 5 13 9
38 27 0 1 1 2 4 1 9 1 2 0 0 0
序贯期 10 0 25 19 16 7 1 12 0 1 4 1 2 3
0.5g/次，1/d 4.5g/次，2/d 0.5g/次，1/d 0.25g/次，2/d 0.5g/次，1/d 0.5g/次，1/d 0.3g/次，2/d 0.45g/次，1/d 0.5g/次，2/d
剂量
总天数 5~37 1~21 1~25 5~33 1~16 1~14 1~8 1~5 2~15
平均值 10.85±5.68 9.85±4.37 10.37±7.43 18.70±5.79 4.59±3.59 3.11±4.31 5.40±2.61 2.54±1.51 6.67±3.87 5.00±0.00 8.0±5.4 7.0 13.5±9.91 8.0±6.00
使用天数（d）
青霉素钠（160WU/支） 2 头孢唑林钠 头孢他啶 甲硝唑注射液 甲硝唑片
6 1 2 3
480WU/次，2/d 5.0 3g/次，2/d 3g/次，2/d 0.3g/次，2/d 0.5g/次，2/d
1~17 7.0 2~20 2~14
20181614122.26 3.04 3.09 住院及药物使用频度住院频度Lev针剂Lev片剂阿奇霉素克拉霉素3.18
人数1086420510153.26 4.17 5.05 6.04
图1 1例患者肺部CT变化情况 2025303540天数455055
图2 住院及药物使用频度
3 讨论
军团菌广泛存在于水源、空气、空调冷却水和藻类生物中，属革兰阴性杆菌，无荚膜，是单核细胞和巨噬细胞兼性细胞内寄生菌，主要是由于吸入含军团菌的雾滴或尘土而感染。本组病例均为集训学员，发病在冬末春初，可能与训练强度大，居住生活条件有关。提示应重视年轻、群居、群发社区获得性肺炎中CALP的诊断。
3
3.1 军团菌病的主要类型
军团菌病是一种急性细菌性传染病，主要累及肺，亦可导致多系统性损害，临床特征为肺炎伴全身毒血症症状，主要表现为两种类型，一种潜伏期短，无肺炎表现，称庞堤克热；另一种潜伏期长，有肺炎表现，称为肺炎型军团菌病（legionella pneumophila，LP），为军团菌病的主要类型
[2]
。
本组病例从住院频度上分析，住院5～15d的患者为15例，主要以发热为主诉，临床肺炎表现较
轻，恢复快，可以归属庞堤克热型。另有12例病人前期发热症状减轻，CT检查肺部阴影变淡，治疗6～13d后出院，但出院后1～5d出现下午低热症状，CT检查肺部表现未见加重，回院继续服用Lev片联合大环内酯类药物16～27d后痊愈，可见该12例也应归属为此类。提示此类型要注意疗程应充分。
重者LP在肺炎基础上常伴多系统功能损害，并可为基础病所掩盖，使临床表现非典化、复杂化、多样化。由于本组患者既往体健，无基础疾病，无其他系统功能的损害，CT肺部表现与文献所述一致，呈多发性、多形性、多变性，主要为肺实质性浸润影，常为肺单侧段或叶发生，进而增大并蔓延至对侧，除大片状浸润影外亦可呈结节状、条索状和网状阴影，可伴有胸腔积液及空洞形成
[3，4]
；
发病期及恢复期胸片改变滞后于临床表现，出现疗效后胸片浸润影吸收缓慢，可持续数月；发热与肺部阴影相比，热退早于肺部阴影。所以当临床出现上述表现时，要考虑LP，不要因肺部阴影吸收缓慢而否定诊断。本组患者治疗后肺部CT影像学检查大多2～6w可以吸收，15.8%患者产生残余性肺部条索状改变或结节影，有1例出现空洞，见图1。 3.2抗菌药物选择
社区获得性肺炎常采用经验性抗菌药物，同时等待细菌培养的结果以调整治疗方案。社区获得性肺炎的治疗指南建议经验性的抗军团菌治疗。本组病例26日前入院的31例患者中有8人已服用阿奇霉素胶囊，未见明显疗效，也因此未首选大环内酯类。入院时肺部感染明确，但病原体不明，因无基础疾病，选择抗生素覆盖G+球菌、G-杆菌及支原体、衣原体、军团菌等特殊病原体，故选用头孢哌酮/舒巴坦钠与Lev注射液（500mg，qd）联合用药。在住院＞10d 后采用间接免疫荧光法确定军团菌阳性后停用β内酰胺类药物，25例序贯口服给予Lev片（500mg，qd）联合大环内酯类药物，取得了明显的治疗效果。提示临床，当应用足量的广谱青霉素、头孢类、加酶抑制剂复合抗生素及碳氢霉烯类等β-内酰胺类抗生素无效时，要高度注意军团菌肺炎可能，及早做军团菌抗体测定，必要时给予军团菌的试验性治疗，以防止误诊或延误治疗。
军团菌的治疗指南1993年前就已制定。军团菌是寄殖于细胞内的细菌，治疗药物应该是容易进入肺组织支气管分泌物，易渗透入吞噬细胞内，可杀灭军团菌。口服大环内酯类抗生素如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、交沙霉素、地红霉素已被证实对轻、中度的门诊患者有效，非大环内酯药物环丙沙星、复方磺胺甲基异噁唑、四环素也被证实有相同效果。
近年抗生素的选择从红霉素转变为新的大环内酯类药物和氟喹诺酮类抗生素，这是由于后者比红霉素对吞噬细胞穿透力更强，细胞内药物浓度更高，而且最低抑菌浓度(MIC)更低。有研究表明，治疗轻、中度军团菌肺炎和重症肺炎，左氧氟沙星的有效率达90%以上，病死率为零；左氧氟沙星500mg/d ×7～14 d，和750 mg/ d×5 d治疗同样有效。喹诺酮的临床疗效优于大环内酯类，主要表现在退热快、住院时间短和并发症少，特别对于重症军团菌肺炎，左氧氟沙星更具优势是军团菌病治疗草案
[10]
[8，9]
[7]
[5]
[5]
[6]
。表2
，建议治疗剂量应足够，一些学者建议初始用两倍剂量。对于单一抗生素治
疗无效的重症患者，可考虑联合用药。
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本组患者使用Lev注射液1~4d后、平均（2.18±1.10）d体温降为正常，使用（10.85±5.68）d后25例序贯使用Lev片剂联合大环内酯类，疗效明确，与文献
[8，9]
所述一致。从药物使用频度上分析，
[7]
Lev注射液以使用10～15 d的人数最多，为19人，其次使用5～10 d和15～20 d的分别为9和8人。Lev片剂的使用频度未见明显趋势，这与在缓解期患者病情稳定、联合用药有关，且与文献所述疗程一致。
本组患者住院费用的药占比适当，但抗菌药物所占总药费比例较高，达89.35±6.31％，这与患者年轻、无基础疾病、主要进行抗感染治疗有关。且前期入院人数密集，肺部高密度斑片状浸润阴影提示感染较重，曾服用阿奇霉素胶囊的患者症状未见明显改善，故经验使用Lev注射液联合广谱头孢哌酮/舒巴坦钠治疗，β-内酰胺类抗生素的使用增加了抗菌药物的费用。
利福平可能导致黄疸和可逆的高胆红素血症，所以利福平的疗程一般应小于5 d。再者克拉霉素与利福平联合口服用药时，利福平在体内的CYP3A4诱导作用会使克拉霉素的血药浓度降低，治疗时要注意调整药物剂量。本组13例患者联合使用利福平，疗程1~5d。胆红素升高的3例及转氨酶升高的2例患者中仅1例联合利福平，且与利福平副作用无相关性。
表2 军团菌病治疗草案
抗菌药 大环内酯类 阿奇霉素b 克拉霉素 四环素类 强力霉素 氟喹诺酮类 左氧氟沙星b 莫西沙星b 环丙沙星c
剂量a
500 mg Q24 h 500 mg Q12 h
100 mg Q12～24 h
500 mg Q24 h 400 mg Q24 h 400～750 mg Q12 h
注：a ：可静脉或口服；b ：建议在更严重，特别是对存在免疫抑制的患者应用；c ：插管的患者，剂量可增加至400 mg Q8 h 3.3 抗菌药物疗程
文献提出抗菌药物疗程
[11]
：“治疗前应根据临床评价来指导治疗疗程。对轻、中度免疫正常的
患者，10d的疗程足够。对于病情更轻的患者，可用3～5d的阿奇霉素治疗。而对于有基础疾病的患者，特别是侵入性感染、免疫抑制、多系统疾病的患者，应用氟喹诺酮类或大环内酯类(若阿奇霉素则需7～10d) 3周的治疗对避免复发是必要的”。本组的12例患者，前期平均治疗（11.04±3.20）d，出院后有复发低热症状，再次住院，这能与初始疗程不足、出院后不规律用药有关；提示对于庞堤克热型，不能局限于10d的疗程，应注意观察临床症状的改善，疗程应充分，否则会反复发热，进而增加了治疗难度。
3.4 其他治疗 DIC在严重的军团菌病中少见，除非已发生了内毒素性休克。有个案报道表明清除内毒素治疗，例如血液滤过或血浆置换可能有效。激素在军团菌病中不常规使用
[12]
，有报告使用激素
者易出现肺空洞，死亡率增高，但对于合并ARDS、有肺间质损伤的患者可能有效。γ-干扰素在动物模型已被证实可以增加吞噬细胞的杀菌作用，但临床还需进一步研究。本组均为年轻患者，未出现上述严重的LP感染者。
5
3.5 实验室检测 患者被LB感染后，其血清可出现两种特异性抗体即免疫球蛋白G（IgG）及IgM 抗体，其中特异性IgM 抗体在感染后1周左右出现，而IgG抗体在发病2周后开始上升，1个月左右达到高峰，而间接免疫荧光法因操作简便，是常用的LP特异抗体检查方法，本组强阳性14例由此确诊，余24例弱阳性未配合其他检测，为本研究不足之处。 参考文献
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第一作者：薛洪源，女，40岁，副主任药师，主要从事医院药学工作。 地址：白求恩国际和平医院 临床药学室，河北 石家庄 050082 电话：0311-7978504，13180099513 Email: xuehong0566@sina.com
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