第二十三章 病毒的感染与免疫
教学要求
1．掌握病毒的传播方式、病毒的感染类型。 2．熟悉病毒的致病机制、抗病毒免疫。 3．了解特殊的抗病毒免疫。
教学要点
[学习引导]
1．病毒的传播方式及途径有哪些？各举一例。
2．病毒的感染类型有几种？病毒持续感染有哪些类型？各举一例。 3．病毒的致病机制是怎样的？ 4．抗病毒免疫的特点是什么？
一、病毒的感染
（一）病毒的传染源、传播方式与感染途径
1．病毒的传染源 病毒的主要传染源包括病人、隐性感染者和慢性感染者。除狂犬病病毒和虫媒病毒外，动物病毒一般不感染人，但随着人类社会行为的改变，与动物接触的机会大大增加，近年已出现多种动物源性病毒传播给人并引起疾病甚至死亡的报道。
2．病毒的传播方式
（1）水平传播（horizontal transmission）： 一般指病毒通过皮肤、呼吸道、消化道、泌尿生殖道等在人群机体间传播。
（2）垂直传播（vertical transmission）：则一般指病毒从母亲通过胎盘、分娩、哺乳等传给子代。主要见于乙肝病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒和风疹病毒等。
（二）病毒在机体内的播散
一般情况下病毒需要通过呼吸道、唾液还有一些包括皮肤、尿液、精液和乳汁等途径从受感染体内排出(shedding)以维持其种属持续性。
随着病毒种类的不同，在体内的播散表现为三种形式：①局部播散（local spread）；②血源性播散(hematogenous spread)；③神经性播散(neural spread)。
（三）病毒感染的类型
1．病毒感染的细胞病变类型 由于病毒的分子生物学特征以及被感染细胞的特性（非容纳细胞、容纳性细胞和半容纳性细胞），根据病毒感染细胞后细胞的结局可将感染分成溶细胞感染和非溶细胞感染两种。其中溶细胞感染多见于无包膜病毒，非溶细胞感染又包括①慢性感染，②潜伏感染，和③细胞转化（transformation）及永生化（immortalization）。
2．病毒感染的临床类型 病毒感染机体后如引起整个组织或器官的细胞被破坏，可使机体出现症状，最终出现临床表现。从病毒进入机体到出现临床症状一般有一段间隔时期，称为潜伏期(incubation period)。
（1）隐性感染： 病毒侵入机体不引起临床症状且被机体清除的感染称为隐性感染或亚临床感染。这种感染是主要的传染源，并且感染后能产生足够的抗体而形成抵抗再次感染免疫力。
（2）显性感染： 机体在感染病毒后因组织细胞受损严重而表现出明显的临床症状，称为显性感染。显性感染可表现为局部感染，也可为全身感染。根据病毒在体内滞留的时间长短，显性感染还可分成急性感染及持续性感染两种类型。
1）急性感染(acute infection)： 指病毒在感染机体后，短时间内即被清除或导致机体死亡的过程。
2）持续性感染(persistent infection)： 这类感染中，病毒可在机体内持续数月至数年，甚至数十年；可出现症状，也可不出现症状而长期带毒，成为重要的传染源。由于持续性感染的致病机制不同，且临床表现各异，故又可分成三种：
慢性感染(chronic infection)： 指病毒在感染机体后可出现或不出现急性症状；随着机体免疫系统的激活，大部分病毒被清除，但仍有少量残存在体内，并维持在较低的浓度，可持续存在于血液或组织中并不断排出体外，病程可长达数月至数十年，症状可有可无，可轻可重。在慢性感染全过程中，病毒可被分离培养或检出，如HBV、EBV形成的慢性感染。
潜伏感染(latent infection)： 是指病毒侵入机体后，并不引起临床症状，也不复制出大量的病毒颗粒，仅在一定的组织中潜伏存在。在某些条件下病毒被激活而急性发作，在急性发作期可检测出病毒的存在。如HSV-1感染后，潜伏在三叉神经节，此时机体既无临床症状也无病毒排出，以后由于受物理、化学、生理或环境因素的影响，潜伏的病毒被激活而沿感觉神经到达皮肤、粘膜，发生单纯疱疹，从疱疹液中又可查出病毒颗粒。VZV、CMV、EBV 等病毒都可引起潜伏感染。
慢发病毒感染(slow infection)： 感染后潜伏期很长，达数月、数年至数十年。待疾病出现后，其发展呈亚急性进行性，最终成为致死性感染，一般病程不超过一年。如麻疹病毒引起的亚急性硬化性全脑炎（SSPE）
（四）病毒的致病机制
1．病毒对宿主细胞的直接作用
（1）病毒杀细胞或致细胞病变感染的机制： 病毒感染细胞后可破坏和降解细胞骨架、抑制宿主细胞的大分子合成、裂解细胞、造成细胞膜功能障碍、形成包涵体(inclusion body)并诱导细胞凋亡，对细胞代谢造成影响，引起细胞死亡或病变。
（2）病毒引起细胞转化或永生化的机制： 细胞转化是指细胞受外界因素影响后在形态学、生物化学以及生长参量上的改变。永生化则指细胞发生转化后比正常细胞更易突变和发生染色体重排，获得无限生长的能力，有利于肿瘤细胞的形成。细胞的转化常是永生化和肿瘤形成的第一步。病毒感染引起细胞转化或永生化的可能机制为：①病毒的全部或者部分基因组持久地留在人的细胞中进行整合；②病毒通过编码的蛋白质从不同的位点阻断细胞凋亡途径。
2．病毒感染诱导的免疫损伤 大部分病毒感染对宿主造成的损害是由病毒抗原刺激诱发宿主的免疫应答对机体造成的间接损伤所致，称为免疫病理损伤。免疫病理损伤一般由T细胞介导；少部分由B细胞产生抗体介导；当机体的免疫系统对自身抗原产生反应，即打破免疫耐受时，就会通过抗原暴露或分子模拟机制产生自身免疫性疾病；另外，一些病毒抗原还是非常有效的超抗原，如狂犬病病毒的核蛋白以及EB病毒、巨细胞病毒、HIV等编码的某些蛋白质。
二、抗病毒的免疫
机体接触病毒后，大多数情况下通过机体的非特异性免疫系统进行清除。如果突破了机体的非特异性免疫防护，就会与机体的容纳性细胞发生相互作用，一方面导致机体感染，另一方面可诱发机体产生特异性免疫应答清除病毒感染并预防再次感染，而机体免疫反应也可能对机体造成一定程度的病理损害。
（一）非特异性免疫应答
参与非特异性抗病毒免疫应答的主要细胞及分子包括一些吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、干扰素（interferon, IFN）、趋化因子及防御素等，其中最重要的是NK细胞和干扰素。
1．NK细胞 NK细胞是一种不需抗原预先致敏，不受MHC限制，也不依赖抗体的具
有杀伤作用的免疫细胞，主要杀伤感染病毒的靶细胞。当病毒感染后，其可通过多种途径被活化，其中以受干扰素的激活在抗病毒免疫中尤为有意义。
2．干扰素
（1）概念及功能： 干扰素是机体受病毒及其他干扰素诱生剂（病毒、细菌内毒素、原虫及人工合成的多聚肌苷酸与多聚胞嘧啶的多聚物等）作用后，由感染细胞等多种细胞所产生的能抑制病毒复制的小分子蛋白，对热比较稳定。其主要功能是抗病毒，除此之外，还有调节免疫、抑制肿瘤细胞生长和控制细胞凋亡等作用。
（2）分类： 根据其抗原性不同，可分为α、β、γ三种，α干扰素（IFN-α）主要由人白细胞产生，β干扰素（IFN-β）主要由人成纤维细胞产生，α和β干扰素属于Ⅰ型干扰素；而γ干扰素（IFN-γ）由活化的T细胞产生，又称免疫干扰素，属Ⅱ型干扰素。
（3）抗病毒机制： 干扰素的抗病毒作用不是直接作用于病毒，而是作用于宿主细胞，与细胞表面的干扰素受体后，经信号转导等一系列生化过程，激活细胞抗病毒蛋白基因，使之合成抗病毒蛋白质（蛋白激酶、2′-5′A合成酶、磷酸二酯酶等），这些酶或通过降解病毒的mRNA而抑制病毒蛋白质的合成，亦可影响病毒的组装和释放，从而起到抗病毒感染的作用。
（4）干扰素抗病毒作用的特点：①广谱性：干扰素对所有病毒均有一定的抑制作用；②间接性：干扰素不直接作用于病毒，而是通过细胞产生抗病毒蛋白，间接发挥抗病毒作用；③相对种属特异性：即一种动物所产生的干扰素只能对同种动物的细胞发挥其抗病毒作用。
（二）特异性免疫应答
病毒的结构蛋白和非结构蛋白在病毒感染过程中，可经抗原加工与递呈，活化T细胞及B细胞，分别在体内诱生体液及细胞免疫。
1．病毒抗原的加工与递呈 几乎所有有核细胞均表达MHCⅠ类分子，而MHCⅡ类分子通常只表达于专职APC（如树突状细胞和巨噬细胞）的表面。抗原加工与递呈一般分为内源性抗原递呈（MHCⅠ类分子限制的抗原递呈）与外源性抗原递呈（MHCⅡ类分子限制的抗原递呈）。
内源性抗原递呈指病毒感染细胞后，在宿主细胞内合成病毒蛋白，除用于装配病毒外，蛋白还可经细胞浆中的蛋白酶体降解成短肽，这些短肽被转运至粗面内质网内，与新合成的MHC-I分子特异性地结合，经高尔基体运输至细胞表面，与CD8+ αβ TCR结合，导致CTL细胞活化。
外源性抗原递呈指当病毒通过胞饮或被吞噬而进入细胞后，经吞噬体内酶水解为小片段的肽后，与MHCⅡ类分子结合后提呈到细胞表面，与CD4+ T细胞相互作用，诱生T细胞释放细胞因子及上调其受体分子的表达，并可辅助B细胞成熟为浆细胞及合成抗体。
2．体液免疫
（1）中和抗体： 是一类能与病毒结合并使之丧失感染力的抗体，主要包括IgG、IgM、IgA等。
IgG分子量小，可通过胎盘，新生儿可具有来自母体的IgG抗体而获得约6个月的被动保护期。IgM分子量大，不能通过胎盘，如新生儿血中测得特异性IgM类抗体，可诊断为宫内感染。病毒感染后最早出现IgM抗体，IgM抗体一般持续时间也较短（半年左右），故检查IgM抗体可作为病毒感染的早期和近期感染的诊断。SIgA抗体主要来源于粘膜固有层的浆细胞，存在于粘膜分泌液中，在局部免疫中起主要作用。
中和抗体的作用机制是改变病毒表面构型；与吸附有关的病毒表位结合，阻止病毒吸附，使病毒不能侵入细胞进行增殖；与病毒形成免疫复合物，易被巨噬细胞吞噬清除；有包膜病毒的表面抗原与中和抗体结合后，激活补体，可导致病毒的溶解。
（2）血凝抑制抗体： 表面含有血凝素的病毒感染后，机体产生的可抑制血凝现象的抗体。
（3）非中和抗体： 病毒感染后，由与病毒入侵易感细胞不相关的病毒抗原诱导的无中和作用的抗体，称非中和抗体。由于非中和抗体可通过补体结合反应而检测，故又称补体结合抗体，对病毒性感染疾病有时具有诊断价值。
3．细胞免疫 对细胞内的病毒，机体主要依赖细胞免疫在病毒感染的局部发挥作用。通过杀伤性T细胞与靶细胞的直接接触而杀伤靶细胞，或通过TH1细胞释放细胞因子而发挥作用，或通过调节性T细胞维持细胞免疫的平衡。