15-9-8最新附录工艺验证检查条款解读
生命周期管理（包括持续改进）。
美国FDA还是推行QbD的先驱。自2005年7月起，FDA即开始进行QbD注册申报试点。经过数年实践，FDA决定自2013年1月1日起，仿制药申请必须采用QbD方法提交工艺设计部分的申报资料，变成药品研发领域强制执行的法规要求。
QbD在制药行业中应用目前主要涉及“工艺验证”和“分析方法验证”两个方面。采用QbD方法进行“工艺验证”的主要目标有四点：一是制定合理且符合临床表现的产品标准；二是减少产品缺陷、不合格或召回；三是提高产品的研发效率；四是减少产品批准后的变更。 采用QbD方法进行“工艺验证”的程序先要从患者角度来确定QTPP和产品CQA；再采用实验设计（DoE）等建立各种变量与产品CQA之间的关系，以保证产品的质量性能满足患者的需求；最后，建立并实施控制策略，确保在整个工艺生命周期中能始终如一地生产出高品品质的产品。采用QbD方法进行“工艺验证”的主要步骤如下图：
图1-采用QbD方法进行“工艺验证”的主要步骤（上图引自“王兴旺编著的《QbD与药品研发(概念和实例)》，2014年6月”）
mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDU0Mjk0Mw==&mid=210155398&idx=1&sn=fe31de2c738df168d4c678be5d805275&scene=1&srcid=mq6dWm1q3c0…6/11
15-9-8最新附录工艺验证检查条款解读
下面就QbD在“工艺验证”中涉及的CQA、CMA、CPP等概念阐述如下：
1)关键质量属性Critical Quality Attribute (CQA)：产品的某种物理、化学、生物学或微生物学性质或特征，应在适当的限度，范围或分布之内，以确保预期的产品质量，并最终保证药品的有效性和安全性。后面讲到的控制策略（CS）是如何建立患者需求和产品质量属性（包括CQA)之间关联关系。在众多质量属性中，一个属性是否为CQA，取决于当该属性超出可接受范围时，由风险评估获得该属性对临床有效性和安全性的影响程度和不确定性。它可能是成品的CQA，也可能是中间产品的CQA。CQA如果易受产品（处方）和（或）工艺的影响，则需要进行风险评估和实验研究。CQA和产品质量标准不必一一对应，有些在工艺过程中易控制的CQA不必包含在成品质量标准（如病毒检测不必批批检）。产品CQA确定过程的决策树如下图：
图2-产品CQA决策树（上图引自“王兴旺编著的《QbD与药品研发(概念和实例)》，2014年6
mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDU0Mjk0Mw==&mid=210155398&idx=1&sn=fe31de2c738df168d4c678be5d805275&scene=1&srcid=mq6dWm1q3c0…
7/11
15-9-8最新附录工艺验证检查条款解读
月”）
2)关键物料属性Critical Material Attribute (CMA)：
物料的某种物理、化学、生物学性质或特征，应在适当的限度，范围或分布之内，这些对产品质量属性有明显影响的物料属性即为CMA。CMA指包括原辅料在内的输入物料的关键质量特性，而CQA指包括成品在内的输出物料的关键质量特性。一个中间体的CQA可成为同一产品在下游工艺步骤的CMA。一个原料药的CQA也可能成为由该原料药制备而成的药物制剂的CMA。
3)关键工艺参数Critical Process Parameter (CPP)：
指其波动会影响到关键质量属性的工艺参数，该参数需在一个特定的较窄范围内被监测或控制，以确保工艺能生产出预期质量的产品。后面讲到的控制策略（CS）是如何建立产品质量属性和工艺参数（包括CPP)之间关联关系。CPP不同于KPP（重要工艺参数），后者与工艺性能属性或参数（如产品收率）相关联。 4)工艺参数范围：
为已证实可接受范围Proven Acceptable Range (PAR)。工艺参数范围已由工艺开发和实验研究确定和证实，在已证实可接受范围之外，不一定导致产品或生产工艺的失败。说到最差条件（Worst-Case Condition），指在标准操作规程范围内(或超出)，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。在产品开发时，确定工艺参数范围需要采用QbD理念，给产品有一定的设计空间，让工艺参数范围有更强的耐用性，经过工艺验证后，产品在日常生产中就安全了，不至于有波动、有偏差就会导致产品或生产工艺的失败。但我们也要尊重科学，有些产品在研发时产品特性就决定了其设计空间不可能太宽泛（特别涉及安全性指标），或者我们对产品的认识还不够到位，就需要我们在后期的持续工艺确认中不断发现、不断持续改进。 5)产品和工艺开发方法：
分为传统方法、QbD方法和混合方法（前两者结合）。QbD方法是通过对物料属性和工艺参数与产品CQA之间关系的系统化、机理上的理解来确定产品和工艺，通常为多变量实验，必要时建立设计空间并使用过程分析技术（PAT）工具，注重控制策略和工艺稳健性。对产品生命周期是主动管理和有预测性的，质量控制前移，鼓励持续改进，质量决策基于对产品和工艺的理解与风险评估，用设计（研发）来保证质量。下面就工艺验证的QbD方法与传统方法比较如下：
mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDU0Mjk0Mw==&mid=210155398&idx=1&sn=fe31de2c738df168d4c678be5d805275&scene=1&srcid=mq6dWm1q3c0…8/11
15-9-8最新附录工艺验证检查条款解读
图3-工艺验证的QBD方法与传统方法的比较（上图引自“王兴旺编著的《QbD与药品研发(概念和实例)》，2014年6月”） 6)产品和工艺的控制策略（CS）：
基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率。工艺验证在本质上是验证产品和工艺的控制策略、和对工艺的控制能力，产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和达到工艺控制的基本知识和重要基础。因此，控制策略是工艺验证的基础。 7)产品和工艺开发的持续改进：
通过系统性开发建立对产品工艺的理解和控制策略；已确定的产品CQA，相关的CPP和物料属性、以及常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围应在注册文件中明确，在生产规程和批记录中体现并在实际生产中执行。产品上市后应持续改进，根据产品工艺知识的增加，对生产工艺条件进行必要的改进，对控制策略进行必要的调整，并在工艺描述中做相应变更，变更需要经过内部变更管理批准或注册批准后方可实施。四、问题讨论
mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDU0Mjk0Mw==&mid=210155398&idx=1&sn=fe31de2c738df168d4c678be5d805275&scene=1&srcid=mq6dWm1q3c0…
9/11
15-9-8最新附录工艺验证检查条款解读
1、Q2：附录“确认与验证”第21条，采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。如新产品5个规格、每个规格3批就是15批工艺验证吧？如是在老产品转新车间或关鍵设备变更，是否还要5个规格15批工艺验证？还是可经评估选取代表性规格进行？如填充胶囊前工序都一样，不同规格是否只验证胶囊填充工序就可以？ 2、Q3：附录“确认与验证”第21条，企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证。验证批是否要验证工艺参数的上下限和最差工艺条件？
3、Q4：附录“确认与验证”第22条，工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。工艺验证批应在产品批准上市前完成，还是应在产品上市后、GMP认证前完成？大家知道国家相关要求或是否有实操过的案例进行说明？
解答1:关于这个，对新药新车间来说，先自己工艺验证，再提交注册申请，药审中心技术审评完后，现在可国家局动态检查和gmp认证二合一，同时拿证书，批件和GMP证。 4、Q4：附录“确认与验证”第24条，企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。所谓“连续”是不间断、中间不穿插其它产品的生产吗？因没有销售计划是否可限定在例如3年一个周期时间内完成三批验证？
5、Q5：FDA2011年“工艺验证：一般原则与规范”并没有再验证的说法，是否可用“持续工艺确认”代替“再验证”？中国“再验证”是确定例如为3年还是5年或是其它要求的验证周期吗？欢迎坛友对于上述讨论问题发帖提出自己的解答。参考资料：
1、我国GMP附录 验证和确认（工艺验证部分）（2015年5月）2、EU GMP附录15 验证和确认(2014年3月）
3、FDA PV Guideline/FDA工艺验证指南（2011年1月）
4、EMA PV Guideline /EMA 工艺验证指南（药品申报）（2014年12月）5、QbD与药品研发（概念和实例)（王兴旺编著，2014年6月）6、PQS/药品质量体系（ICHQ10）7、质量风险管理&药品研发(ICH Q9、Q8)
mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDU0Mjk0Mw==&mid=210155398&idx=1&sn=fe31de2c738df168d4c678be5d805275&scene=1&srcid=mq6dWm1q3c0…10/11
15-9-8最新附录工艺验证检查条款解读
阅读原文
微信扫一扫关注该公众号
mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDU0Mjk0Mw==&mid=210155398&idx=1&sn=fe31de2c738df168d4c678be5d805275&scene=1&srcid=mq6dWm1q3c0…11/11