过程，该纯化过程只能去除特定杂质。
对于粗品，属于关键中间体。该不合格需要引发OOS 调查。调查的思路都应分析不合
格的原因，判断来源于实验室差错，取样还是生产。然后进行影响分析，采取纠正和预防措 施，防止再次发生。
【要点备忘】
? 中间控制建立的接受标准是否合适，是否能够确保控制工艺 ? 中间体的取样方法
? 对不符合接受标准的中间体结果应如何调查
原料药GMP 实施指南 8. 生产和过程控制 185
8.4 中间体或原料药的混合批次
附录2 原料药：
第三十四条 原料药或中间产品的混合
1．本附录中，混合是指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并以得到均一产品的工 艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）中间混合， 或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分，不视为混 合。
2．不得将不合格批次与其它合格批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的 每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准。 3．认可的混合操作包括（不限于此）： (1) 将数个小批混合以增大批次量；
(2) 将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。
4．混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批次应进行检验，以确认符合质量标准。 5．混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。
6．如果原料药的物理性质至关重要（例如：用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），混合 工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性（如粒径分布、 松密度和堆密度）产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。
7．如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。 8．混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次产品的生产日期来确定。
【背景介绍】
生产企业为了增加批量，经常会增加混合操作步骤，将会带来一系列的工作，如工艺变 更（通过变更控制程序），混合工艺验证，混合工艺的申报，对混合批稳定性进行研究等。
【技术要求】
只有合格的单批才能用于混批。 混合记录应完整，可追溯。
任何混合过程都需要验证，但可根据物料用途选择合适的评估项目。应采用单批差别较 大的项目来评估混合是否均匀。
【实施指导】
这里所指的混合，对于化学和物理性质方面的规格都适用。旨在表明每一个独立的批次 都应确保符合其化学和物理性质方面的规格。
8. 生产和过程控制 原料药GMP 实施指南 186
应该注意，如果下一个工艺步骤是作为工艺流程的一部分，如：重结晶，粉碎或者微粒 化，它们将使产品符合最终的规格，这时就不要在中间体步骤或原料药步骤中加入不必要的 规格限制。
需要注意的是，拟混合的单批规定需要单独检验并符合相应的质量标准，这里检验是指 合适的项目，对于一些低风险的，不易变化的项目，比如重金属，灼烧残渣，若工艺有充足 的能力来保证，或者对于有些项目比如干燥失重，其工艺能力以及历史数据表明，实际结果 远低于既定标准，是不需要每批进行检验的。可以采用定期抽检的方式来进行。
验证项目通常选择单批结果差异性较大，检验误差小的关键特性，比如残留溶剂，杂质， 水分，粒径分布，松密度和堆密度等。有些企业还会选择含量项目。一般来说，含量项目不 是表征混粉是否均匀的指标。比如某原料药含量要求98-102%，而投料用的单批结果都约为 99%，混粉后的波动很可能是检测方法本身带来的，而不是样品未被混匀。另外，混粉验证 时，需要根据不同形状的混粉设备选择多个不同的取样点，取样点应考虑到最坏情况（即最 难混合的部位）。
【实例分析】
? 为了满足规格，XX API 的OOS 批与其他批次混合在一起。有4 批的API 与其他 批次混合在一起后销售。
该案例是典型的违背GMP 的做法。公司被发现类似问题后，需要采取的措施如下： ? 按照偏差流程进行调查，调查发生的原因（为什么不合格批会参与混批），影响分 析，采取纠正和预防措施。
? 审核混批的管理程序，若必要，需要修订； ? 审核不合格品控制程序，若必要，需要修订；
? 启动召回程序或者退货处理程序，通知客户，主动要求客户将货物退回；（如果客 户已经加工成制剂，已在市场销售，涉及到客户的召回） ? 将退回的货物销毁或者按照返工工艺进行处理；
? 请第三方的审计机构来现场审计，出具独立的质量系统评价报告
? 某产品发货较急，单批生产结束后，未检验就马上混批，单批和混批同时检验，检 验结果都通过，所以放行。
在这种情况下，企业要承担风险，比如任何的单批检验不合格，整个混批都将被认定为 不合格。另外，企业必须要有书面的说明，来论证这种做法的可行性和潜在风险。为了交货 时间，而冒着被审计挑战的风险，以及承担整个混批不合格的风险，是不被推荐的。
【要点备忘】
? 混合前是否已完成单批的检验，是否存在不合格批和合格批混合的情况。 ? 混合工艺是否经过验证，若不需要验证，是否有足够的理由来书面说明。
? 混合后批次是否进行了稳定性留样，若不需要留样，是否有足够的理由来书面说明。
原料药GMP 实施指南 8. 生产和过程控制 187
8.5 污染控制
附录2 原料药：
第三十六条 污染的控制
1．如有充分的控制，同一中间产品或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，带入的 残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。 2．生产操作应防止中间产品或原料药被其它物料污染。 3．原料药精制后的操作，应特别注意防止污染。 GMP 2010 版 正文 第九章 生产管理 第一节 原则
第一百八十八条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没 有发生混淆或交叉污染的可能。
第一百八十九条 在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其他污染。
第一百九十条 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过 程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。
GMP 2010 版 正文 第九章 生产管理 第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染 第一百九十七条 生产过程中应尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （一） 在分隔的区域内生产不同品种的药品； （二） 采用阶段性生产方式；
（三） 设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应有压差控制； （四） 应降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险； （五） 在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应穿戴该区域专用的防护服；
（六） 采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应对与 物料直接接触的设备表面的残留物进行检测； （七） 采用密闭系统生产；
（八） 干燥设备的进风应有空气过滤器，排风应有防止空气倒流装置；
（九） 生产和清洁过程中应避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应有防止 因筛网断裂而造成污染的措施；
第一百九十四条 每次生产结束后应进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有 关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应对前次清场情况进行确认。
第一百九十八条 应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。 第二百零一条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。 清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、
8. 生产和过程控制 原料药GMP 实施指南 188
清场负责人及复核人签名。清场记录应纳入批生产记录。
【背景介绍】
生产操作中的可能的污染主要有以下几个途径：人员，设备，环境，物料。污染可以是 交叉污染或灰尘污染或微生物污染，对于许多外来物质的污染，无法通过最终检验来识别， 带来巨大的质量风险。生产管理人员要时刻考虑可能的污染和交叉污染的风险，并通过控制 避免之，尤其在最后的生产步骤。
【技术要求】
应从人，设备，环境，物料，生产计划安排，状态标示管理的角度来采取措施，避免污 染和交叉污染。
对污染和交叉污染的措施应定期评估。
【实施指导】
设备和设施（厂房，设备，管道等) 的设计和预防性维护非常重要，可以排除隐患，防 止污染或交叉污染的发生。
当批与批之间有大量的残留物时，特别是过滤或干燥器的底部，应有研究数据能证明没 有不可接受的杂质的积累或者确定不存在微生物的污染（若适用的话）。这也有助于确定那 些专用设备的清洗的频率。专用设备指的是长期用于生产一种产品。
A. 交叉污染的风险评估
本着使交叉污染最小化的控制要求，推荐公司对目前的设施和设备进行审核，对离最终 的原料药生产越近的工序，越需要显著加强交叉污染的控制。 应该被评估的一些风险如下：
多个产品在一个生产区域或车间同时进行的情况下，应当采取严格的规程避免在生产操 作中原料和中间体的误用。
? 通常这些投料区域应是清洁、整齐的。邻近投料区的辅助管线不应有如油漆碎屑、 锈斑或滴水等。
? 如果中间体的提取是在开放区域中进行，应当与其他工序的设备保持充足的距离。 比如过滤器和干燥器之间。
? 机械件的磨损带来的污染，比如打粉机，金属筛网等。可以通过周期性检查，或者 添置在线的金属探测器来控制。
? 机械密封带来的污染。比如轴承漏油，冷冻盐水渗入等。
? 人员卫生方面的污染。比如人员带入的颗粒，微生物，工衣上的线头 ? 抹布，清洁工具等带来的污染。
原料药GMP 实施指南 8. 生产和过程控制 189
B. 避免污染的一些关键点
关于避免污染，以下几条对原料药的生产商有很大的潜在影响。
? 在原料药生产的最后步骤中，固体和液体物料的投料，应加以控制来避免交叉污染。 ? 可以不用打开反应器，避免与环境接触的固体加料系统，比较适合用于原料药的最 后步骤的生产。
? 用于最终原料药产品的隔离区，应考虑使用受控的人员进入通道来与外界隔离。 ? 当原料药暴露在外部环境中的时候（如在最终反应混合物中取样，从干燥或过滤器
中卸载物料时），应当建立程序以避免外部污染的风险。
? 除非原料药有微生物检测的要求，用于生产口服的原料药的设备和隔离区没有要求 进行微生物监控。
? 关键的要求是要建立控制和规程来避免原料药在精制以后的任何步骤中的污染。 ? 对于如何从设施的角度评价交叉污染的风险，请参考ISPE BPC 指南卷1 第3 章。
C. 清场和清洁
进行清场的目的是防止发生混淆。所谓清场是将与本批生产无关的物料和文件清理出现 场的活动。可以将清场看作是生产过程中的一道特殊的工序。清场在每道工序的开始和结束。 应有专门的操作规程规定清场的每个细节，以及实施清场的人员和复核人员的资格。清场的 每一步作业都必须记录并签名。越是容易发生混淆的工序，清场的要求越严格。执行严格的 清场，可以防止混淆和交叉污染的产生。
清洁（清洗）分两种，一种是对于专用设备的清洗，不一定需要批批进行，可根据实验 结果确定合适的清洗频率。另一种是更换生产品种时需要转产清洗。清洗是防止交叉污染的 有效手段。清洁一般指对设备和药品接触表明进行的清洗，一般有拆洗和在线清洗两种手段。 无论哪种方式，都需要书面的经过验证的清洗规程（对于专用设备的清洗程序，不强制要求 需要清洗验证），详细规定清洗的方法，清洗液的成分，浓度，温度，清洗时间，流量等参 数。每次清洗都必须有相应的记录和签名，以证明按照预定的方法进行了有关的清洁。
【实例分析】
? 在生产某API 时，未对生产设备中观察到的异物展开调查和记录，导致40 批由于 异物污染被召回。
采取的措施应为：按照偏差流程进行补充调查，调查发生的原因（异物的来源，必须要 根源调查），影响分析（评估该原因对其他批次的影响），采取纠正和预防措施（CAPA）。 调查报告还应解释没有及时展开调查的原因。
? 某API 使用专用设备生产。规程中规定每10 批清洗一次。但缺少研究资料来表明 残留物是否会降解或者产生微生物污染的风险。
采取的措施应为：一般按照偏差流程来调查。进行研究实验，来评估残留物带来的降解 或者微生物污染的风险。并根据研究实验的结果来评估对以前放行批次的影响以及清洗周期 制定的合理性。
8. 生产和过程控制 原料药GMP 实施指南 190
摘译自2002 年美国FDA、PDA 关于ICH Q7A 讲座答疑
1. Q. Do you need a second signature for all weighing operations? 问：所有称重操作都需要第二个人签名吗？
No. What Q7A says is critical weighing, measuring or subdividing operations should be witnessed or subjected to an equivalent control. The printouts from balances or printouts from mass flow meters or electronic records can be used for that the equivalent control. Q7A does not, even for the critical operations, always expect a second signature.
答：不用。Q7A 指南只是说关键的称重，量取或是分装操作必须有证人证明或是用等效的 方法来控制。从天平打印出来的记录或是从质量流量表或是电子记录都可以作为等效的控制