基因分型与疾病风险预测
北京爱普益生物科技有限公司 姚志建
最近十年中分子遗传学极为迅速的发展是生物医学研究中最令人瞩目的事件之一。这种进展表现在一系列重要的国际合作大科学合作项目得到完成：包括人类基因组全测序的实现、人类基因组单体型图项目的完成、几百个涉及几十种人类重要疾病的疾病的疾病风险型得到确认等。这些日新月异的进展仍在继续：包括1000份人类个体全基因组测序项目、更广泛深入地发现和确认疾病相关基因型的研究等等。随着个性化医疗预防（Personalized Medicine）时代的日渐来临，早日将这些最新的研究结果用于管理、改善和提高我们的医疗保健系统是令人期待的。
一． 单基因病与多基因病
许多疾病与遗传都有一定的关系。从遗传学的角度来看，可将与等位基因型有关的疾病分为两类。
（1） 单基因病：有不少疾病是由于基因组中一对等位基因中的变异型造成
的，疾病的遗传规律遵循孟德尔法则，与环境因素基本无关。例如苯丙酮酸尿症就是由于编码苯丙氨酸羟化酶的基因发生了畸变使苯丙氨酸累积，如不给予治疗则会造成发育障碍。这类遗传病有上千种，但大多在人群中的发病率很低，许多都是罕见病。对这类病的研究从18世纪就有所开始。
（2） 多基因病：有些疾病的发生不是基于一对等位基因中型的选择而是与
多个基因发生关系，这多个相关基因中的每一个都会对疾病的遗传有一定的影响，同时环境因素在发病中也经常举足轻重（图一）。这类病的遗传也不显示孟德尔遗传病所具有的显性或隐性特征。但是，在这些病中却包括很多在人群中有很高的发病率、对社会健康保障关系重大的疾病，例如肿瘤、糖尿病、高血压等等。对这些病与相关基因型关联的研究是近年来基因组学中的重要成就，也是我们在本文中讨论的重点。
图一 多个微效基因及环境的共同作用影响疾病的发生
二． 数量遗传学与多基因病的研究
多基因病研究多个基因（由于每个基因一般只有微小的影响，因此常称作微效基因）与某种疾病的关系，而这种疾病（用遗传学的术语可称作表型或性状）的出现也一般不是简单的“有病”或“无病”，而是以连续的数量显示不同程度的表现（如不同严重程度的高血压），研究这类遗传现象的方法称之为数量遗传学。数量遗传学是经典孟德尔遗传学的延伸。
有关多基因病中各个相关基因位点的研究一般是这样进行的：
（1） 按严格的标准将入选人群分为具有某种疾病或症状（如血脂高）的
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（2）
（3）
（4）
实验组及不具有某种疾病或症状（如血脂正常）的对照组。两组人都要达到一定的数量，如2000例或更多。
进行等位基因位点的分型测定，分型可针对分布在全基因组的大量位点，也可针对已有前期研究结果并认为有关联可能的有限数量的候选位点。
对在两组中的分型结果进行总结和统计学分析，选出统计上有意义的关联位点并计算出疾病易感基因型与非易感基因型的比值比（Odds Ratio）。
在一个或多个其他人群中进行对前述结果进行验证。
一般说来，这样的研究都需要国际（多中心）的合作。研究结果是否可靠将取决于：对入选的标准有明确的定义和严格的分组、足够的例数、准确的分型测定、合理的生物统计学处理及在不同人群中得到验证。因此，虽然在近年的文献中这类研究与日俱增，但在做疾病风险预测的产品设计时要对国际上涌现出来的大量报导进行严格的筛选，选用最可靠的数据并时刻追踪这一领域中的最新发展。同时，由于在各个人种（如亚洲人、白种人、黑人等）基因多态性与疾病易感可能存在不同的关联状况，应该尽可能收集和选用所服务人群本人种的资料。
三、单核苷酸多态性的分型是目前最多用的疾病风险预测方法
人类基因组的序列（全基因组中核苷酸的排列）在人类每个个体中99.9%都是完全等同的，只有大约0.1%的差异，这类同一物种中个体之间的差异称作基因组的多态性，个体之间对疾病易感程度的不同即存在于这种多态性之中。多态性有多种表现：如一段序列的缺失、某一小段序列在基因组中不同的重复次数等等。这类在基因组同一位点上可能有不同结构区段之间，又可相互称作等位基因。
各种不同表现的多态性都可以进行测定并研究其与某种性状的关联，其中最普遍运用的可能就是已广泛用于亲缘检定等方面的基于小段重复序列（STR）数量的多态性分型方法。
但随着学科的进展，基于基因组序列中某一特定位点的单个核苷酸的差异的多态性（简称为SNP）得到了愈来愈多的应用。用SNP做为多态性的标志有许多优点：在基因组中有广泛的分布、大多为最简单的二元等位基因、科学界已发展出多种高效率的分型测定技术等等。加上国际单体型分型测定项目的完成等又积累了丰富的基础资料，使这一分型方法的应用更为方便。
单核苷酸多态性分型已成为在测定疾病易感基因型及疾病风险预测中所使用的主要方法。
四、疾病风险预测所提供的信息及意义
2007年11月世界上第一家通过基因分型技术提供疾病风险预测的公司deCODEme在冰岛成立，随后的数年中，23andme、Navigenics等美国公司也相继成立面向公众。2008年8月美国加州公共卫生部门向上述两家位于加州硅谷的美国公司发放了在加州提供服务的执照。这些事件是一个象
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征，提示个体化医疗预防的时代正在来临。 对疾病风险预测的服务一般可通过两个层次来提供。第一个层次是对受试者各个生理系统的疾病风险做广泛地预测，涉及全基因组几百个SNP位点的分型测定；受试者也可以选择第二个层次的测定服务，即仅针对某一个方面的风险进行分析，这将一般涉及到几十个SNP位点的分型，如针对心血管疾病风险、恶性肿瘤风险、糖尿病风险等等。这两个层次可相互补充，第一个层次较为全面、第二个层次可做到较为深入和细致。 疾病风险预测一般将向受试者提供以下信息：
（1） 疾病分类和疾病（或症候）名称； （2） 检测SNP位点数、该位点的风险型； （3） 受试人的分型结果；
（4） 根据分型结果计算出的该位点所提示的相对风险； （5） 综合各位点数据得出的某种疾病（症状）的综合风险； （6） 人群中该病发病率估测；
（7） 对受试者一生中（或某年龄段）患该病的风险估测。 由于风险预测是通过数量遗传学方法得出的受试者可能出现某一种状况几率，它是具有科学基础的推算，但完全不是受试者已经或必定患上某种疾病的实验诊断。疾病风险预测的目的是提高受试者的警觉！ 当他（她）得知自己处于患有每种病的风险时就应该提高警惕，改善生活习惯、对相应生理系统加强观察和体检。
许多疾病在改善生活习惯后都可以延迟发病或不发病（如控制油脂的摄入及参加健身运动将减少或避免血脂过高）；定期定向的体检将使肿瘤得以早期诊断并大大提高治疗的效果；尽早对疾病进行合理的治疗（如对高血压和糖尿病）将有效地降低疾病的恶果。
科学地对待疾病风险预测的提示肯定会有效地提高受试者的健康水平。
五、提供疾病风险预测的社会责任 疾病风险预测是一项高科技的技术服务，它的特点使其对提供该类服务的人有严格的要求。
（1） 基因分型的结果是终身有效的，它的表现形式又是一种（某事件
出现的）几率，因此其结果经常是无法在短期内或在有限的人群中得到验证的。这就对提供这类服务有严格的要求：分析位点的选择需要与日俱进，随时跟踪这一学科的迅速发展；分析的进行有严格的质控，舍弃任何有疑问的数据并重新进行测定；有高水平的科普素养，能向受试者阐明分析结果的意义，使他们能合理的利用这些数据来更好地维护自己的健康水平。
（2） 受试者的疾病风险预测结果属于其本人的隐私。他们可以用这些
测定结果来提高本人对自己健康的维护，但肯定不会愿意将这些可能在很长时间以后才会出现的情况过早透露，以致有可能影响自己的社会生活。为受试者保密是一种法律责任。
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疾病风险预测是随着近年来科学的发展出现的一种新事物，它必然随着个性化医疗预防时代的来临而不断前进，在维护和改善人类健康的宗旨下认真负责地开展这项服务应该是有益的。
基因1
基因2
基因3 疾病（症状）
基因4
环境
图一 多个微效基因及环境的共同作用影响疾病的发生
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