图6 circMBL调控 图7 发现的circRNA
4.3 circRNAs调控亲本基因的表达
最近的研究已经揭示circRNAs可以调控亲本基因的表达。比如，ciRNAs的形成依赖于侧翼RNA元件，这些元件可能对内含子套索结构逃逸降解是必须的。这些ciRNAs基本不含microRNA靶位点，这表明它们有不同作用。已有更详细的研究表明这些ciRNA在核仁中含量高，可与polymerase II (Pol II)机器作用，可以反式作用调节宿主的转录活性。在人细胞中新发现名为EIciRNAs的circRNAs与RNA Pol II相结合，比如circEIF3J 和circPAIP2就主要存在于核仁中，与U1 snRNPs相互作用，以反式作用增强父本基因的转录。cir-ITCH和ITCH的 3′- UTR共享一些miRNA结合位点。cir-ITCH 和miR-7、miR-17及miR-214相互作用可以增强ITCH的表达。
图8 三种circRNAs调控亲本基因的模型
4.4 circRNAs的其他功能
极好circRNAs可以被翻译。目前已经证明，在体外或体外，人工设计在蛋白的起始密码子上游插入IRES的circRNAs可以翻译。类似的，Perriman 和 Ares研究已经证明，在大肠杆菌中，含有GFP开放型阅读框的环状circRNAs可以直接表达GFP。这可能暗示circRNAs也可以作为翻译的模板，但就目前而言，在哺乳细胞中，只发现天然存在于HDV的circRNAs可以翻译出蛋白，未有证据证明有其他天然存在的circRNAs可以翻译蛋白，。有研究者推测circRNAs可能还有其他功能，如根据MBL 蛋白和circMb可紧密相互作用，可以参与RBP工厂装配或参与其异构，推测circRNAs具有RBP海绵作用。circRNAs还可以通过部分配对靶标于mRNA。但是对于这些功能还需要进一步的研究。
5. circRNAs与疾病
circRNAs可能成为检测一些疾病起始和发展的生物标记分子。比如，在HEK293 细胞过表达PrPC时，诱导ciRS-7/CDR1as而非 CDR1的表达。如例如CircMbl及侧翼内含子序列可以与MBL结合，MBL表达水平的异常将显著影响circMbl的形成，circMbl和mRNA的形成相互拮抗，MBL缺陷将导致一种严重的肌强直性营养不良退化疾病，故我们推测circMbl参与到肌强直性营养不良病症的起始和发展。
很明显，circRNA参与到几乎所有的细胞功能中。circRNA可以与miRNA作用从而调控其靶基因的调控，故其也可能与cmiRNA相关疾病有关。例如CDR1as就很可能与miR-7相关的疾病相关，已有研究表明发现CDR1as参与帕金森症、阿尔茨海默病、脑部发育疾病及癌症。在食管扁平上皮癌中，cir-ITCH比邻近组织表达下调，cir-ITCHmiR-7通过与 miR-17、 miR-214等作用介导Dvl2泛素化降解和原癌基因c-myc的下调，可能参与抗癌作用。而且，研究发现，circRNA在CRC组织中下调；hsa_circ_002059在胃癌中表达下调，可能成为检测胃癌的新生物标签；cANRIL与动脉粥样硬化血管疾病有关。
6. 总结 此前，一直认为circRNA是剪切错误的结果，由于高通量测序技术和生物信息学的发展，隐于众多ncRNAs的 circRNAs引起了许多科学家的关注，而且circRNAs日渐成为RNA研究中的热点。circRNAs数据库（http://www.circbase.org/）和Circ2Traits 相关circRNAs 疾病数据库(http://gyanxet-beta.com/circdb/)可以帮我们更好地研究circRNAs。circRNAs可以和许多miRNA作用，我们可以建立一个人工设计的circRNAs数据库。
circRNAs的功能和发生机制可能比目前的更加多种多样，参与到许多生物学过程，与许多疾病相关，有望成为一种新的检测和跟踪疾病的生物标记。但就目前的研究成果，主要集中于circRNAs的发生机制，对于已经发现和预测的许多circRNAs，其定位和降解过程，以及具体功能并不清楚，都需要进一步的研究。
参考文献
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