年产13吨伐昔洛韦车间工艺设计
医药化工学院 制药工程专业 学生：严国平 指导教师：
目录
前言
盐酸伐昔洛韦化学名L一缬氨酸2-[(2-氨基-l，6- 二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯盐酸盐，临床主要用于治疗水痘带状疱疹及I型、II型单纯疱疹等病毒感染。本设计介绍了年产13吨伐昔洛韦车间生产工艺设计，本项目生产伐昔洛韦采用的是化学合成法，以阿昔洛韦为主要原料经酯化、氢化反应得到粗品，在经精化得到产品。其中酯化反应产率为90%，氢化反应产率为90%，根据理论计算设计生产工艺。
本设计说明书正文部分包括伐昔洛韦的产品概述、工艺路线论述、全流程物料衡算、设备选型与计算、车间布置设计、工程经济等内容，并绘制了一系列相关的工艺图，包括全流程带控点流程图和不带控点流程图各一张、物料流程框图、车间平、立面布置图、精烘包平面示意图。
本设计是初次设计，简单设计了生产伐昔洛韦的运用较广的生产工艺，设计思虑如下：物料衡算，先根据生产要求，以两天一批算出每批成品量，求出每批需投入的原料量，在进行其他原料、中间产品等的计算。设备的选型与校核实根据物料衡算来设计的，车间设备布置详见附表。设计任务时间紧再加上设计经验不足，难免有错误之处，望老师批评指正。
第一章 设计任务概述
1.1 年产量与工作日 1.1.1年产量 13t/年 1.1.2工作日 330d
1.2 产品概述 1.2.1产品名称
1.中文名 伐昔洛韦 2.英文名 Valacyclovir
3.化学名 L一缬氨酸2-[(2-氨基-l，6- 二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯
1.2.3 结构
分子式：C13H20N6O4 分子量：324.34
1.2.4 理化性质
本品为白色或类白色粉末，无臭，本品在水中易容，甲醇中溶解
1.2.5临床应用
伐昔洛韦(valaciclovir, VCV)是葛兰素史克公司继阿昔洛韦(aciclovir, ACV)之后研制的新一代抗病毒药 ,主要用于治疗水痘带状疱疹及Ⅰ、Ⅱ型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染，伐昔洛韦更高于阿昔洛韦的生物利用率，对乙肝也有明显的治疗效果，国外文献还报道了伐昔洛韦对巨细胞病毒和EB病毒活性增强，能预防由巨噬细胞引起的视网膜炎。
1.2.6 国内外研究现状
目前国内主要的合成路线是用阿昔洛韦与N-苄氧羰基-L-缬氨酸缩合，再经Pd／C氢化脱苄氧羰基得，因为此法工艺相对稳定，但Pd／C用量大，成本较高，且需耐压设备。本品可以用于阿昔洛韦的所有适应症，国外已成功地取代ACV作为治疗带状疱疹、单纯疱疹和生殖器疱疹的一线药。
1.3 原料的选择与质量标准 1.3.1主要原料
DMF、阿昔洛韦、DCCD、MAP、乙酸、甲醇、Pd/C、氢气、水、丙酮、CBZ-L-valine
1.3.2原料的质量标准
原料名称
DMF 阿昔洛韦 DCC DMAP CBZ-L-valine
甲醇 Pd/C 氢气 溶解水 丙酮 乙酸
质量标准
含量≥99%
白色结晶性粉末；含量≥98% 白色有气味的晶体；试剂级 白色粒状结晶性不低于99%；试剂级
≥98.0%；工业
无色澄明液体，略有酒精气味；≥99.5%；工业
10% 含量≥99% 自来水 透明液体；工业
95%
第二章 生产工艺选择
2.1 工艺选择说明
查阅文献得到多种合成伐昔洛韦的路线，不是产率不高就是产品不稳定或等诸多问题，经论证，采用国内主要在应用的合成方法，即阿昔洛韦与CBZ-L-valine
反应成酯，再经过氢化反应得到目标产物，此法相对其他工艺路线不会影响产品的产量和质量，比较符合经济，资源等条件，而且原料价廉，而且收率高，效益好。
2.2 工艺过程及工序划分 2.2.1工序过程
阿昔洛韦与CBZ-L-valine反应成酯，再经过氢化反应得到伐昔洛韦。其详细的反应历
程如下：
CH3ONHNH2NNOⅠ阿昔洛韦ONHNH3CNOOOCH3OONHOPhNH2NHNNOOHOCH3OⅡCBZ-L-valineOHDCC,DMAP,DMFCH3OPhNHOOⅢ缩合物中间体OCH3NH2NH2,Pd/CNH2H2NHNH3CNOOOCH3?PhNHO 缩合物中间体 伐昔洛韦
2.2.2工序划分
酯化反应阶段：以DMF、阿昔洛韦为原料，加热加入DCC、CBZ-L-valine、DMAP 降至
室温，搅拌反应30h，浓缩加甲醇、结晶，干燥，得缩合物中间体
氢化反应阶段：加甲醇、Pd/C搅拌，通入氢气5h，过滤浓缩至干，加水，过滤加丙酮用
95%乙酸重结晶。
2.3各步收率
酯化反应阶段: 中间体缩合物的产率为90%。 氢化反应及精制阶段：目标产物伐昔洛韦的产率为90%。 总收率：90%×90%=81%
第三章 工艺流程设计
3.1工艺设计说明
工艺流程设计是车间设计的中心，最基础也是至关重要的一步，因为车间工艺设计的其他项目如设备选取、车间布置、管道流程等均受工艺流程限制。伐昔洛韦采用间歇生产模式，经过一系列的合成反应先得到中间产物，再经氢化反应得到粗品，精制最后得到成品。
3.2 生产工艺介绍 3.2.1酯化反应 3.2.1.1操作流程
在干燥的酯化反应釜中，将计量好的DMF用真空抽入搪玻璃反应罐中，开启搅拌，加入计量好的阿昔洛韦，加热至60℃，依次加入计量好的CBZ-L-valin、DCC、DMAP，保温30min后，降至室温，搅拌反应36小时。TLC检测反应完成。过滤，滤液减压浓缩至干。加入甲醇，加热，冷却至5℃，结晶，干燥，得缩合物中间体CBZ-L-valin-acyclovir。收率90%。
3.2.1.2反应历程
CH3ONHNH2NNOⅠ阿昔洛韦OHDCC,DMAP,DMFOHOCH3OONHOPhNH2NHNNOCH3OⅡCBZ-L-valineCH3OPhNHOOⅢ缩合物中间体
3.2.1.3注意事项
甲醇是易燃、易挥发的有毒液体，工作时要做好防护。
3.2.2氢化反应 3.2.2.1操作流程
将上步缩合物中间体加入装有计量好的甲醇的氢化罐中，加入计量好的Pd/C,开搅拌，常压通入氢气，反应5小时，过滤，将滤液浓缩至干，加入计量好的水，过滤，除去微量不容物。将计量好的丙酮加入上述滤液中，固体析出，过滤，用95%乙酸重结晶。收率为90%。
3.2.2.2反应历程