[4] 优化纯化方法，制备美罗培南晶体。现有文献对产品的后处理方法简单，所得到的美罗培南无定性粉末不稳定、易分解，难以进行纯化，而且在长时间放置后会降低其抗菌活性。针对这一缺点，我们采取了柱层析与冷冻干燥相结合的方法，并对最终原料进行重结晶，从而制得了美罗培南晶体。美罗培南制成晶体后易于保存和纯化，且性质更加稳定。 4、 项目完成对本行业、本地区促进作用
β-内酰胺抗生素一直是各国医药研究和开发的重点之一。但由于该类药品对酸及β-内酰胺酶等不稳定的自身特点以及耐药菌株的形成发展，导致现有的抗生素已不能满足治疗上的需要。因此，如何阻止耐药菌的蔓延和研制新兴抗菌药物已是迫在眉睫，研究开发新的高效抗耐药菌的药物已成为当前主要的研究方向。
美罗培南具有优良的抗菌谱，对β-内酰胺酶及DPH-Ⅰ稳定，临床疗效较为理想，作为新型抗感染药物，它提高了全民用药水平，已成为化疗药物中不可忽视的一支新生力量，具有广阔的开发前景。但在我国，美罗培南的生产仅处于起步阶段，主要依靠进口，240元/支的市场价格让人们望而却步。为此，在国内自行研制开发美罗培南原料药及其制剂势在必行。
课题组自行设计的美罗培南合成工艺原料立足国内，价廉易得，若成功开发上市，则产品价格可大幅度下降，预计仅为现有价格的四分之一，适中的价格将吸引大批的用药人群，从而得到全国范围内的广泛应用，在为生产企业创造巨额利润的同时，将推动本行业、本地区的经济发展；同时，美罗培南作为抗感染治疗的一线药物，高效抑制多数菌群，可提升广大感染病患者的生活质量，兼具显著的社会效益。
5、 相关领域国内外技术、产业现状和发展趋势
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碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发展起来的新型结构的β-内酰胺类化合物。这类抗生素不仅抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性，且对β-内酰胺酶稳定，其独特的作用机制和临床应用价值，致使这类药物日益受到人们关注。
自1976年发现第一个碳青霉烯类抗生素硫霉素以来，新品种不断涌现，在临床上受到很高的评价。已经上市的有亚胺培南／西司他丁、帕尼培南/倍他米隆及美罗培南。美罗培南是继亚胺培南/西司他丁联合给药后的又一个新型碳青霉烯类抗生素，是由日本住友制药公司和英国ICI制药公司开发的，现已在意大利、瑞典、英国、德国、日本及美国上市。美罗培南在碳青霉烯环的1?位导入了甲基，获得了对人体肾脱氢肽酶的稳定性，由此开创了单方碳青霉烯类制剂的新纪元；在硫霉素的2位侧链导人了二甲基氨基甲酰吡咯烷基，不仅降低了该侧链的pH值，而且还进一步改变了空间结构和理化特性，增强了其抗革兰阴性杆菌，特别是抗绿脓杆菌的抗菌能力。它既具有亚胺培南的优势，同时又克服了亚胺培南的缺点，是一个安全性及抗菌活性更强的碳青霉烯类制剂。
国外对它的作用机制、药效学、药理毒理学及临床研究较为详尽。 [1] 同其它β-内酰胺类抗生素一样，美罗培南通过抑制细菌细胞壁合成中的粘肽转肽酶，从而阻碍细胞壁的形成，引起溶菌，导致细菌死亡，作用具有较高的选择性。
[2] 对绿脓杆菌、肠杆菌属、流感嗜血杆菌及厌氧菌的活性强。体外试验表明，本品抗革兰氏阴性菌的能力是亚胺培南的2－8倍，对某些革兰氏阳性菌比亚胺培南弱1/2－1/3，对厌氧菌的作用与继亚胺培南相似。
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[3] 美罗培南具有线形药动学曲线，并且能广泛分布于体液和组织中。给予单剂量1g后健康志愿者的血浆浓度峰中位数是54.8-61.1mg/L，用丸剂或注射后给药后1小时，这些值均相似。消除半衰期是1.0-1.4小时，表观分布容积是12.5-23L。大部分由肾脏排泄。
[4] 临床试验结果表明，治疗1543例各科感染，有效率为86.2%，细菌清除率85.6%，不良反应占2.2%，未出现中枢神经症状。用于治疗慢性支气管炎急性恶化、下呼吸道感染、秘尿系统感染、腹腔感染、细菌性脑膜炎及败血症是安全有效的。
目前对新型碳青霉烯类抗生素的研究开发从两方面进行，一是开发高效的DPH-Ⅰ抑制剂与有效活性药物联用，使药物免受DPH-Ⅰ的降解；二是对亚胺培南进行结构改造，使之对DPH-Ⅰ稳定，可在没有酶抑制剂的情况下单独使用。有关酶抑制剂与活性成分联合使用的研究近年来较少，而第二方向的研究却取得了很大的进展，美罗培南正是在这一指导原则下成功研制开发的。
6、 项目的基础条件（与项目相关的现有技术、设备基础和工作基础） [现有的工作基础]
本课题组自2002年开始美罗培南的研究工作，到目前为止，本项目已完成研究工作内容为：
1、合成工艺研究
对文献的合成路线进行综合总结，立足于国内原料，设计了以反式-4-羟基-L-脯胺酸和碳青霉烯母核为为起始原料的合成路线，经实验摸索，已打通合成路线并对该路线进行改进和优化，制备得到美罗培南晶体。
2、结构确证
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对制得的美罗培南晶体进行了元素分析、热重分析、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱、X-射线衍射谱等各光谱分析，并进行解析，与文献报道的各光谱数据一致，证明目标化合物结构及结晶状态的正确性。 [申请单位设备、条件保障]
本课题负责人宫平教授从事药物化学研究多年，专业知识丰富，实践能力强，科研作风严谨，思维活跃，在新药研制开发方面已取得了一定的成果，积累了丰富经验，有能力承担该项目的领导组织工作；主要合作人张杰高级工程师长期从事沈阳管城制药有限责任公司的技术管理工作，负责企业的生产、管理及产品销售等工作，有较强的组织管理能力。本课题组成员均为多年处于新药研制开发前沿的研究人员，兼具扎实的理论基础和丰富的实践经验；沈阳药科大学和沈阳管城制药有限责任公司双方的科研人员多次合作，有良好的协作关系，易于开展工作。
沈阳药科大学宫平教授课题组实验仪器齐全，设备先进，除了进行药物化学合成工作常规实验的仪器外，1升、5升容积的高压釜，可进行高真空、高压力等高难度试验；液液多组分有机合成装置同时可进行不同反应类型、不同配比的合成实验；超低温反应器可进行-70-0℃的合成反应，并且配备高效液相色谱仪及液质联用色谱仪，为药物合成和分析创造了良好的条件。沈阳药科大学是集教学和科研于一身的高等药学专业学府，科研能力雄厚，具有国内乃至国际领先的专业水平，图书馆馆藏丰富，藏书25万余册，并已建立了计算机检索系统，可更快了解国内外最新科技信息；沈阳药科大学分析测试中心拥有国内先进的测试仪器，除红外、紫外等中、小型分析仪器外，还拥有可供教学科研使用的300Hz核磁共振波谱仪、液-质联用仪及气-质联用仪等现代高精设备若干，完全可以满
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足校内科研检测工作得需要；核磁共振波谱仪操作人员在进行常规测试的基础上，又开发了二维谱及磷、氟等高级谱的测试技术。这些先进的实验室仪器和设备在国内处于领先水平，为新药的创制开发提供了良好的客观条件和一流保证。
沈阳管城制药有限责任公司重视新药开发，视新药开发为企业可持续发展的重要动力，先后开发上市了联苯双酯片、速效感冒片、硬脂酸红霉素胶囊、氨苄青霉素胶囊等二十余个新品种。该公司有高素质的分析人员，各种分析检验仪器齐备、先进，可为新药研制提供及时、准确的检验分析工作，为新药研制开发提供更好的条件。工厂新建了中试车间，有较齐全的中试设备，可满足新药中试放大的需要，弥补了高校及科研院所不具备新药中试放大条件的不足，为实验室工艺向工业化工艺的迅速转化提供了必需的硬件基础。 7、 现有技术的知识产权情况及自主知识产权的拥有设想
经检索，日本住友公司于1984年5月9日在欧洲申请了美罗培南的化合物专利，后在欧美诸国进行了申请，没有在中国申请专利保护，且目前专利已过期，故对本品的开发无专利侵权之虞。本品目前尚未在中国申请行政保护，我们将密切关注本品的行政保护状况。 三、项目可行性分析
1、资金筹措方案、投融资计划、预算安排
本项目总投资预算120万元人民币，沈阳药科大学宫平教授领导的课题组自筹70万元，资金缺口50万元，拟申请沈阳市科技计划项目资助。
资金分配如下：
[1] 美罗培南原料药制备工艺优化及工艺中式放大研究：60万元； [2] 美罗培南制剂制备工艺优化及工艺中式放大研究：35万元；
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