经典化学合成反应标准操作
氨基的保护及脱保护策略
编者： 彭宪
药明康德新药开发有限公司化学合成部
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经典合成反应标准操作—氨基的保护及脱保护 药明康德新药开发有限公司
目 录
1． 2．
氨基的保护及脱保护概要……………………………………………2 烷氧羰基类
2-1. 苄氧羰基（Cbz）……………………………………………… 4 2-2. 叔丁氧羰基（Boc）……………………………………………… 16 2-3. 笏甲氧羰基（Fmoc） ………………………………………… 28 2-4. 烯丙氧羰基（Alloc） ………………………………………… 34 2-5. 三甲基硅乙氧羰基（Teoc） …………………………………… 36 2-6. 甲（或乙）氧羰基 …………………………………………… 40 3．
酰基类
3-1. 邻苯二甲酰基（Pht）…………………………………………… 43 3-2. 对甲苯磺酰基（Tos） ………………………………………… 49 3-3. 三氟乙酰基（Tfa） ………………………………………… 53 4．
烷基类
4-1. 三苯甲基（Trt） ……………………………………………… 57 4-2. 2,4-二甲氧基苄基（Dmb） …………………………………… 63 4-3. 对甲氧基苄基（PMB） ……………………………………… 65 4-4. 苄基（Bn） …………………………………………………… 70
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1．氨基的保护及脱保护概要
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的所有官能团。首先，要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，并在充分考虑保护基的性质的基础上，选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。其次，当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效（如苄基可保护羟基为醚，保护羧酸为酯，保护氨基为氨基甲酸酯）。要选择性去除保护基时，就只能采用不同种类的保护基（如一个Cbz保护的氨基可氢解除去，但对另一个Boc保护的氨基则是稳定的）。此外，还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的影响（如羧酸叔醇酯远比伯醇酯难以生成或除去）。最后，如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基，亚胺等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。
在合成反应中，伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳香氮杂环中的氨基往往是需要进行保护的。已经使用过的氨基保护基很多，但归纳起来，可以分为烷氧羰基、酰基和烷基三大类。烷氧羰基使用最多，因为N-烷氧羰基保护的氨基酸在接肽时不易发生消旋化。伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳香氮氢都可以选择合适的保护基进行保护。下表列举了几种代表性的常用的氨基保护基。
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几种代表性的常用的氨基保护基
结构 OOX缩写 应用 引入条件 脱去条件 H2/Pd-C，供氢体/Pd-C，BBr3/CH2Cl2 or TFA，HBr/HOAc等 3MHCl/EtOAc, HCl/MeOH or diox, TosOH/THF-CH2Cl2, Me3SiI/CHCl3orCH3CN 20%哌啶/DMF，50%哌啶/CH2Cl2等 Ni(CO)4/DMF/H2O; Pd(PPh3)4/Bu3SnH; Cbz 伯胺、仲氨、咪唑、Cbz-Cl/Na2CO3/CHCl3吡咯、吲哚等 /H2O Boc2O/NaOH/diox/H2OXO Boc 伯胺、仲氨、咪唑、O, Boc2O/ /MeOH, 吡咯、吲哚等 Boc2O/Me4NOH/CH3CN 伯胺、仲氨等 伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚等 伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚等 Fmoc-Cl/NaHCO3,/diox/H2O Aloc-Cl/Py XOOFmoc XOO Alloc OClOTMS Teoc Teoc-Cl/碱/diox/H2O TBAF；TEAF XOOMe( or Et) - 伯胺、仲氨、咪唑、ROCOCl/NaHCO3,/dio吡咯、吲哚等 x/H2O 邻苯二甲酸酐/CHCl3/70℃;邻苯二甲酰亚胺-NCO2Et/aq. Na2CO3 HBr/HOAc; Me3SiI; KOH/H2O/乙二醇 H2NNH2/EtOH，NaBH4/i-PrOH-H2O（6：1） HBr/HOAc, 48%HBr/苯酚（cat） K2CO3/MeOH/H2O; NH3/MeOH; HCl/MeOH HCl/MeOH, H2/Pd/EtOH, TFA/CH2Cl2 HCO2H/Pd-C/MeOH; H2/Pd(OH)2/EtOH; TFA; CAN/ CH3CN HCO2H/Pd-C/MeOH; H2/Pd(OH)2/EtOH; CCl3CH2OCOCl/CH3CN Page 3 of 77
OXNOOXSOPht Tos 伯胺 O伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚等 伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚等 伯胺、仲氨、咪唑、吡咯、吲哚等 Tos-Cl/Et3N TFAA/Py; 苯二甲酰亚胺-NCO2CF3/CH2Cl2 Trt-Cl/Et3N XCF3 Tfa X MeOOMeXTrt Dmb 伯胺、仲氨、咪唑、ArCHO/NaCNBH3/Me吡咯、吲哚等 OH PMB-Br/ 伯胺、仲氨、咪唑、K2CO3/CH3CN;PhCH吡咯、吲哚等 O/NaCNBH3/MeOH Bn-Br/Et3N or 伯胺、仲氨、咪唑、K2CO3/CH3CN;PhCH吡咯、吲哚等 O/NaCNBH3/MeOH OMeX PMB X Bn 药明康德内部保密资料
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2．烷氧羰基类保护基
烷氧羰基类保护基可用于氨基酸，以在肽合成中减少外消旋化的程度。外消旋化发生在碱催化的N-保护的羧基活化的氨基酸的偶联反应中，也发生在易由N-酰基保护的氨基酸形成的中间体恶唑酮中。
要使外消旋化程度减到最小，需使用非极性溶剂、最弱的碱、低的反应温度，并使用烷氧羰基类保护的氨基酸是有效的。其中常用的有易通过酸性水解去保护的Boc基、由催化氢解去保护的Cbz基、用碱经β-消除去保护的Fmoc基和易由钯催化异构化去保护的Alloc基。
2.1苄氧羰基（Cbz）
苄氧羰基（Cbz）是1932年Bergmann发现的一个很老的氨基保护基，但一直到今天还在应用。其优点在于：试剂的制备和保护基的导入都比较容易；N-苄氧羰基氨基酸和肽易于结晶而且比较稳定；苄氧羰基氨基酸在活化时不易消旋；能用多种温和的方法选择性地脱去。 2.1.1苄氧羰基的导入
苄氧羰基的导入，一般都是用Cbz-Cl。游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。α,β-二胺可用该试剂在pH= 3.5-4.5稍有选择性地被保护，其选择性随碳链地增长而减弱，如H2N(CH2)nNH2, n=2时71%被单保护; n=7时29%被单保护[1]。 氨基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护，但苯胺由于亲核性不足，与该试剂不反应[2]。
R1HNCbz-ClR2BaseR1R2NCbzNH2R2OOCR1Cbz-ClBaseR2OOCNHCbzR1
1．G. J. Atwell, W. A. Denny., Synthesis, 1984, 1032
2．D. R. Kelly, M. Gingell, Chem. Ind.(London), 1991, 888
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