阿托伐他汀钙 申报资料
目 录
3.2.S.1 基本信息 .......................................................................................................... 2 3.2.S.1.1药品名称 ........................................................................................................ 2 3.2.S.1.2 结构 ............................................................................................................... 2 3.2.S.1.3 理化性质 ....................................................................................................... 2 3.2.S.2 生产信息 .......................................................................................................... 2 3.2.S.2.1生产商 ............................................................................................................ 2 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 ................................................................................... 2 3.2.S.2.3 物料控制 ....................................................................................................... 6 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 ............................................................................ 6 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 ........................................................................................... 7 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 ........................................................................................... 7 3.2.S.3. 特性鉴定 ......................................................................................................... 7 3.2.S.3.1 结构和理化性质 ........................................................................................... 7 3.2.S.3.2 杂质 ............................................................................................................... 7 3.2.S.4 原料药的质量控制.......................................................................................... 8 3.2.S.4.1质量标准 ........................................................................................................ 8 3.2.S.4.2 分析方法 ....................................................................................................... 9 3.2.S.4.3分析方法的验证 ............................................................................................ 9 3.2.S.4.4 批检验报告 ................................................................................................. 10 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 ..................................................................................... 10 3.2.S.5 对照品 ............................................................................................................ 10 3.2.S.6 包装材料和容器 ............................................................................................ 10 3.2.S.7 稳定性 ............................................................................................................ 10 3.2.S.7.1稳定性总结 .................................................................................................. 10 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案.............................................................. 10 3.2.S.7.3稳定性数据汇总 .......................................................................................... 10
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3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称
中文名称：阿托伐他汀钙
英文名称：Atorvastatin Calcium
化学名称：calcium (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl) -5-propan- 2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate CAS号：134523-03-8
3.2.S.1.2 结构
化学结构式：
分子式：C66H68Ca2F2N4O10 分子量：1195.4197264
手性中心：具有2个手性碳
3.2.S.1.3 理化性质
性状：白色或类白色粉末，无色，无味，稍有吸湿性。
溶解性：易溶于酒精甲醇，微溶于氯仿，几乎溶于水，乙酸乙酯，乙醚和环己烷。熔点或沸点；
比旋度：-9°~-7° 干燥失重：3%~6%
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商
（1）供应商信息： 生产商 地址 联系电话 传真号码 重庆康施恩化工有限公司 重庆市九龙坡区科园四街70号标准厂房IJ座4楼康施恩 +86(023)68549356 +86(023)68442044 （2）生产厂址 生产商 地址 联系电话 传真号码 重庆康施恩化工有限公司 重庆市九龙坡区科园四街70号标准厂房IJ座4楼康施恩 +86(023)68549356 +86(023)68442044 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：
第一步，合成中间体M-4：4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺（简称M-4）；第二步，侧链ATS-9 的合成：以R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯为原料，合成(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（ATS-9）；第三步：在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入ATS-9与特戊酸反应，再升温反应。
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（2）工艺描述：
1. 中间体M-4 的合成
以苯乙酰氯和异丁酰乙酰苯胺为原料，以异丙醇为溶剂，在碳酸钾的作用下，得到高纯度的中间体M-4。
第一工序中所用的物料
名称 苯乙酰氯 氟苯 氯化铝 溴 三氯甲烷 异丁酰乙酰苯胺 碳酸钾 异丙醇 分子式 分子量 级别 投料量 投料比 操作：…（描述详细操作程序）… 2. 侧链ATS-9 的合成
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第1步：以氯代乙酰乙酸乙酯为原料，用生物催化的方式同样得到了ee值>99%的手性中间体，
第二工序第1步中所用的物料
名称 氯代乙酰乙酸乙酯 生物催化酶 氯化氢 分子式 分子量 级别 投料量 投料比 操作：…（描述详细操作程序）… 第2步：以R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯为原料，通过LDA(二异丙基氨基锂)脱质子缩合，再经NaBH4选择性还原生成顺式二醇化合物，经双羟基保护后，再以雷尼镍(Raney-Ni)还原氰基得到ATS-9.
第二工序第2步中所用的物料
名称 R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯 乙酸叔丁酯 二异丙基氨基锂 硼氢化钠 甲磺酸 雷尼镍 氢气 甲醇 氨气 分子式 分子量 级别 第 4 页 共 10 页
投料量 投料比 操作：…（描述详细操作程序）… 阿托伐他汀钙 申报资料
3. 阿托伐他汀钙粗品生成及精制
M-4 与ATS-9 以正庚烷-甲苯-四氢呋喃(4∶1∶1.1)为混合溶剂，在90 ℃条件下反应20 h，制备重要关环产物，后者经羟基脱保护、酯水解得到目标产物。
将阿托伐他汀钙粗品溶于适量的水、乙酸乙酯中，用液氨调节pH 值约为8，然后加入醋酸钙的水溶液，再次调pH 值为8，加热搅拌2h，冷却至30-35 ℃，分离得有机相，再经水洗、过滤、萃取、减压蒸馏等步骤得到固体产品，再将其加入环己烷中，搅拌过滤，在30-35 ℃下干燥即得高纯度的无定形阿托伐他汀钙。
第三工序所用的物料
名称 分子式 分子量 级别 投料量 投料比 正庚烷 甲苯 四氢呋喃 新戊酸 甲醇 氢氧化钠 乙酸乙酯 液氨 醋酸钙 操作：…（描述详细操作程序）…
回收再利用：部分溶剂的回收再利用，拥有控制标准及验证资料支持不影响产品质量；粗品合成工序中的中间体M-4处理后回收再利用，处理后检验控制，以及相关验证数据。 返工（Reprocessing）：必要时某些工序，例如回流工序，可能会进行返工操作，拥有相应的验证支持数据。
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