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生长素的发现及研究进展
（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）
【摘要】 生长素(ghrelin)及其受体的发现使内分泌代谢调节的研究取得了明显的进展。除对生长激素轴的影响，生长素对机体多系统的调节作用越来越引起人们关注。而其细胞及分子机制的研究及可能的临床试用是目前研究的重点。本文简述了该系统的发现、发展及进一步研究的方向。
【关键词】 生长素；生长激素促分泌素受体；生长激素促分泌素；代谢；心血管；肿瘤
ABSTRACT: Ghrelin is an endogenous ligand for the growth hormone secretagogue receptor. Besides the potent GHreleasing action, ghrelin influences food intake, gut motility, glucose and lipid metabolism, cardiovascular system function, cell proliferation and reproductive system. In this review, we report the discovery and research progress of ghrelin and its synthetic analogues and future directions of research in this field.
Ghrelin是生长激素促分泌激素受体(growth hormone
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secretagogue receptor, GHSR)的内源性配体，又称生长素。其广泛分布于机体多个组织器官，产生一系列生物学效应。 1 Ghrelin的发现
1977年，生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone, GHRH)尚未被发现，在新奥尔良医学研究中心的一组研究人员，在脑啡肽的基础上，根据化学结构的排列组合，合成了一组短肽。这组短肽被证明可以刺激垂体生长激素的释放，并被命名为生长激素释放肽(growth hormone releasing peptide, GHRP)[1]。随后两年的研究并没有找到下丘脑中含有内源性GHRP及其受体。两年后，GHRH的分离及发现使GUILLEMIN最终获得诺贝尔奖[2]。GHRH的受体也被证明对GHRP没有亲和力。GHRP的研究因此没能在国际研究占据重要地位，而仅局限于一两个实验室。随后十多年中，人们又相继发现了其他类似结构和改进的促进生长激素分泌的人工化合物，如GHRP6、GHRP1、GHRP2和hexarelin等肽类化合物，以及L692、L429、MK0677、NN703等非肽类化合物，它们被合称为生长激素促分泌素(growth hormone secretagogues, GHSs)。
该研究重新进入人们的视野得益于默克药物公司的科研主管ROY SMITH博士。他领导的研究小组不仅拥有先进的设备、雄厚的科研力量，而且使用大大改进的分子生物学、细胞学方法，终于在1996年发现了生长激素释放肽的受体[3]。由于生长激素在抗衰老、抗肥胖中的作用及对小分子GHS的追求，该领域的研究在沉寂多年之后又成为国际研究的热点。随后的寻找内源性生长激素释放肽的研究成为
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重点。默克公司投入了大量的人力和物力从下丘脑提取能够激活小分子GHS受体的内源性激素，但始终未能如愿。1999年，日本大阪胃肠肽研究中心的科学家KOJIMA等从非常意想不到的器官——大鼠的胃壁组织中分离提取出一种可以特异性激活GHSR的多肽，并发现该肽可以刺激生长激素释放，故将其命名为ghrelin[4](“ghrelin”源于古印欧语，其中“ghre”代表“生长”，“relin”代表促生长激素释放活性)，进一步研究证实，ghrelin确是GHSR的内源性配体[5]。 2 Ghrelin及其受体的组织分布
人类Ghrelin的编码基因位于第3号染色体(3p2526)，剪接修饰后的
ghrelin
包含有
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个氨基酸，其序列为
GSSFLSPEHQKAQQTKESKKPPAKLQP R，其中N端第3位丝氨酸残基的n辛酰化是其发挥生物活性的主要部位，我们通常所说的ghrelin即辛酰化ghrelin。非辛酰化的ghrelin(decacyl ghrelin)在体内分布更广，但却与GHSR无亲和力，不能促进生长激素的释放和增加食欲。在种系之间，ghrelin高度保守，哺乳动物的ghrelin具有相似的结构，鼠类ghrelin和人类只有两个氨基酸不同。
血浆中2/3左右的ghrelin由胃基底部泌酸腺的X/A样细胞分泌，其余多数由小肠X/A样细胞分泌。然而，其他器官如胰腺、肾脏、胎盘、淋巴组织、性腺、甲状腺、肾上腺、心脏、肺、眼、垂体及丘脑下部，多种肿瘤组织和肿瘤细胞株亦分泌少量ghrelin[6]。这些组织可能通过自分泌或旁分泌产生ghrelin，但不太可能是内分泌作用。 Ghrelin通过与其受体(GHSR)结合发挥生物学效应，GHSR是一
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种G蛋白耦联受体，包括GHSR1a和GHSR1b两种亚型。研究表明，大多数ghrelin的生物效应都是由GHSR1a介导的，其主要在下丘脑和垂体表达，也在胃肠道、甲状腺、性腺、胰腺、肾上腺、心脏、肾脏等外周组织表达，血管、骨组织和多种肿瘤组织及细胞株中亦有GHSR1a表达。这些发现说明，ghrelin的作用不仅仅调节GH分泌，而且具有更广泛的生物学作用。而GHSR1b是缺失第6、第7跨膜片段的受体亚型，亦在多种组织器官表达，但其功能有待进一步研究[6]。最近的研究提示可能还存在其他的GHSR亚型，如CD36，其分布和激活后的信号转导有别于以上两个亚型，但其确切的结构和功能还需进一步研究。 3 Ghrelin的生物学效应
3.1 Ghrelin对内分泌系统的影响 Ghrelin第一个被证明的功能是刺激生长激素(growth hormone, GH)释放。离体和在体实验都证实ghrelin能够与GHSR结合，剂量依赖性地刺激垂体GH的分泌[7]，进而通过GH/IGF1轴介导其生物活性。Ghrelin可使循环中GH迅速、显著而持久地增加，甚至比GHRH作用更强。给大鼠静脉、皮下、脑室及腹腔给予ghrelin均可刺激GH释放(直接或间接作用)；而人体实验亦发现静脉注射ghrelin促进GH分泌，同时肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone, ACTH)、皮质醇及泌乳素水平亦轻度升高[8]。Ghrelin可促进体外培养垂体细胞释放GH，提示其可以直接刺激GH的释放，该刺激GH分泌的作用由GHSR1a激活引起，并和细胞内游离钙增高直接相关[9]；亦和细胞膜上钙、钾选择
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性离子通道的功能调节及胞内蛋白激酶系统的激活相关联[9]。Ghrelin激活GHSR1a 与G蛋白Gq/11亚单位藕联，从而激活磷脂酶C(phospholipase C, PLC)，产生三磷酸肌醇(inositol (1,4,5)triphosphate, IP3)和二酰基甘油(diacylglycerol, DAG)，从而通过胞浆中IP3敏感的钙释放和L型钙通道的激活或钾通道的阻断使细胞内游离钙增加，GH释放增加[10]。在下丘脑，ghrelin可以刺激GHRH的分泌，而且可能抑制生长激素释放抑制激素的分泌[11]。以上结果提示，ghrelin在下丘脑垂体肾上腺皮质轴的功能调节中可能具有重要作用。但由于下丘脑中GH调节相关的神经元数量很小，单细胞研究受到很大的限制，因而ghrelin直接作用于GHRH释放和抑制激素神经元上的证据尚显不足。但近年来取得的GFPGHRH转基因小鼠提供了良好的实验模型[12]，这方面的实验结果将很快得到发表。目前研究的主要方向是ghrelin长期作用对生长激素轴的影响。 3.2 Ghrelin对摄食活动的影响 Ghrelin亦被证明可调节食欲及体重，这在动物和人体试验中均得到证实[1314]，禁食期间血浆ghrelin水平升高而摄食后降低。最近研究进一步阐明了其刺激摄食的细胞调节机制，通过摄食之前迷走神经传出的增多[15]和下丘脑弓状核血液循环的增加[16]，胃壁产生的ghrelin可被传送到弓状核，从而刺激这里和摄食调节相关的神经元，弓状核的神经元亦可投射到Orexin神经元从而刺激饮食[17]。近期结果提示下丘脑神经元也产生局部的ghrelin，并在饮食调节上起重要的作用[18]。除了刺激摄食之外，ghrelin长期作用可调节体重。体重增加抑制ghrelin分泌，而体重减