色素瘤和脑瘤的癌细胞反应间延长；内皮他丁(endostain)和血管他丁(angiostain) 是来源于天然蛋白的多肽，具有抑制血管生成的活性，Ⅱ期临床研究结果显示可使病人的病情稳定时间延长，对进展期的神经内分泌瘤病人尤其显著。凝血酶敏感素(TSP-1) 是另一种天然的血管生成抑制剂；ABT-510 是一种仿内源性凝血酶敏感素的非肽取代物，ⅠB 期临床试验研究对 36 例患有不同肿瘤的病人进行治疗，病人病情稳定时间延长；CA4P 由美国 Oxigene 公司开发的新型抗肿瘤前体药物，在体外能与培养的人脐静脉内皮细胞微管蛋白选择性结合，诱发内皮细胞的凋亡；角鲨胺(Squalamine)是一种天然抗血管生成的固醇，在治疗移植人卵巢癌小鼠模型的实验中已被证实有效；VEGF-Trap 是含 VEGFR1 和 VEGFR2 胞外域融合蛋白结合到 IgG 的 Fc 片段的可溶性受体，大大降低了对患者的致敏性，通过抑制 VEGF 的作用而抑制肿瘤新生血管形成。
(三) 多靶点酶抑制剂
1.索拉非尼
索拉非尼( sorafenib)是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，它具有双重抗肿瘤作用，一方面通过抑制 Raf/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括 VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β 和 c-KIT 原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长。2005 年 12 月 20 日获美国 FDA 批准上市，是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药，是晚期肾癌治疗的重大进展。2006 年 9 月，Sorafenib(商品名：多吉美，拜耳)在中国经 SFDA 批准上市治疗转移性肾癌。
2007 年 ASCO 年会上报道了 TARGET 研究的最终报告，Sorafenib 与安慰剂相比显著延长晚期肾癌患者 PFS 和 OS，高水平 VEGF 和低水平 VEGF 的肾癌患者均可获益，但 VEGF 低水平的患者预后更好。2007 年 Josep M Llovet 教授在 ASCO 会议上揭晓一个重要研究结果(SHARP 研究)，sorafenib 首次被证实在晚期肝癌患者中应用可以延长患者的生存时间。
2.苏尼替尼
马来酸苏尼替尼( sunitinib malate，SU11248，商品名 Sutent)是由美国 Pfizer 药厂研发的一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。对多种受体的酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，主要包括血小板衍生生长因子受体 β (PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体 1、2、3 (VEGFR1、2、3)、干细胞因子受体(c-Kit)和胎肝激酶 3 (Flt3)。sunitinib 使对伊马替尼(imatinib，商品名 Gleevec) 耐药的胃肠道间质瘤患者的存活率提高了一倍以上。2006 年 1 月 26 日经美国 FDA 批准上市，用于治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤。2007 年 ASCO 会议上报道了临床试验最新结果，所用亚组(根据 MSKCC 危险因素分组)的转移性肾细胞癌患者均从 sunitinib 治疗中获益，MSKCC 危险因素越少，PFS 越长。
3.范得它尼
范得它尼(ZactimaTM、Vandetanib，ZD6474) 是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和 RET 酪氨酸激酶。Ⅱ期研究结果显示，Vandetanib 治疗进展期遗传性甲状腺髓样癌的疗效明显且毒副作用小，使用 Vandetanib 后，血浆肿瘤标志物降钙素和癌胚抗原分别较基线值下降了 72 %和 25 %。为此2006 年 2 月，FDA 给予阿斯利康公司开发的髓质型甲状腺癌治疗药物 Zactima TM(ZD6474) 快速审批资格，所针对的适应证为滤泡型、髓质型、未分化型、以及局部复发或转移的乳突型甲状腺癌。
(四) 信号转导酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
1.吉非替尼
吉非替尼(ZD1839,IRESSA，Gefitinib，易瑞沙)是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制药，可以通过与 EGFR 的 ATP 结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断酪氨酸激酶活性，进而通过 AKT和 MAPK 途径阻断参与肿瘤生长与转移的 EGFR 信号传导通路，并通过阻断血管生成相关的信号途径，发挥出抑制肿瘤新生血管作用。
Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙） 是肺癌靶向治疗中较为成熟的药物，全世界已有 10 余万病例报告，已在很多国家上市。2006年 Uramoto 等人证实 EGFR 基因突变，将有助于预测肺癌用药 Gefitinib 的使用疗效，其中以女性、腺癌和不吸烟患者突变率较高。2007 年 ASCO 会议上进一步报道 EGFR 外显子 19 或 21 基因突变的患者使用Gefitinib 治疗生存期明显延长。因此得出结论亚洲人种、女性、不吸烟、腺型、 评分好的患者对 GefitinibPS的疗效较好。
2.埃罗替尼(Tarceva，erlotinib)
盐酸埃罗替尼是一种小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，它通过抑制 ATP 与细胞内 TK 的结合抑制磷酸化，此外还可以阻断 VEGF、bFGF 和 TNF-α 的产生，从而阻断信号传导，干预肿瘤血管生成、细胞的增殖、分化等过程。2004 年 11 月 19 日，美国 FDA 批准 Erlotinib 用于一线化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。 (五) 抗血管生成中药
近年的研究表明，某些抗肿瘤中药提取的有效成分显示出较强的抑制肿瘤新生血管作用，包括人参提取物人参皂甙 Rg3，大豆经发酵后提取物染料木黄酮、姜黄、郁金和莪术提取物姜黄素，青篙提取物青篙琥酯等。亦有研究者报道某些抗肿瘤中药复方制剂参麦注射液、薏苡仁、复方丹参注射液等均具有抗肿瘤血管生成的作用。
目前人们正在研究这些中药及提取物的抗肿瘤血管生成作用机制，研究表明，人参皂甙 Rg3 可通过下调肿瘤 VEGF 表达抑制肿瘤新血管生成；染料木黄酮对多种血管生长因子如 VEGF、bFGF 和 TGF 等有明显的抑制作用；姜黄素可影响肿瘤血管内皮细胞增殖周期和诱导凋亡，下调肿瘤 VEGF 基因的表达，并抑制基质金属蛋白酶的活性；青篙琥酯能抑制内皮细胞增殖、迁移、小管形成和下调肿瘤 VEGF 表达；参麦注射液可抑制内皮细胞增殖、迁移并抑制肿瘤 bFGF 和 MMP-2 表达；薏苡仁注射液(康莱特)能明显抑制新生血管生成，加快血管进入衰退期；复方丹参注射液抑制肿瘤细胞与内皮细胞黏附及黏附分子表达，发挥抗血管生成作用。
(六) 抗血管生成化疗药物
紫杉醇(Paclitaxol)是一种微管稳定的细胞毒药物，在体外紫杉醇可剂量依赖性地抑制内皮细胞在Matrigel 基底膜上的增殖、运动、侵袭和条索形成，并且这种抗血管生成活性与其细胞毒作用不相关联，因为其抑制内皮细胞趋化和侵袭作用所需的药物浓度远低于其影响到内皮细胞增殖需要的浓度，提示除其已证明的直接细胞毒抗肿瘤作用外，紫杉醇还可通过抑制血管生成而间接引起抗肿瘤作用。Clements 等的研究表明，伊立替康(CPT)和拓朴替康(TPT)在体外以非细胞毒方式抑制人内皮细胞生长，而且这种抑制作用可持续至药物去除后 96h，并观察到 CPT 和 TPT 与 TNP-470 一样可有效抑制体内血管生成模型中的血管生成。
此外，环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素等在体外实验中可抑制内皮细胞增殖；在鸡胚绒毛尿囊膜血管形成模型中，阿霉素、鬼臼乙叉甙、长春新碱引起微血管形成数目明显减少；在动物角膜血管生成实验中，环磷酰胺、甲胺喋呤、TPT 等也显示出抗血管生成作用。
四、抗血管生成给药方式
抗新生血管治疗是一个长期、慢性的治疗过程，临床研究发现 Endostatin 低剂量、持续给药比大剂量给药效果更好。肿瘤对于给药剂量会产生不同的反应，如进入Ⅱ/Ⅲ 期临床试验的 VEGF 单抗Bevacizumab 治疗晚期直肠癌时，使用 5mg/kg 剂量时对 40% 病人有效，而使用 10mg/kg 剂量时只对 24%病人有效；当用它治疗非小细胞肺癌时 15mg/kg 剂量比 7.5mg/kg 更有效。由于抗血管生成治疗的靶目标是肿瘤血管内皮细胞，通过抑制新血管生成间接抑制肿瘤细胞生长和转移，因此其用药方式也应符合内皮细胞的生理特性。
(一) 持续低剂量给药方式
国外已有文献报导，多种常规化疗药物具有抗血管生成活性，并且这些化疗药物抑制血管生成所需浓度明显低于其杀伤肿瘤细胞需要的浓度。Drevs 等分别测定了 阿霉素、去甲柔红霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇和 足 叶 乙 甙 对 人 内 皮 细 胞 (HUVEC) 、 人 乳 腺 癌 细胞 (Mcf-7) 、 黑 色 素 瘤 细 胞 (Skmel) 、 肝 癌 细 胞(Huh7/Alexander)、肺癌细胞 (A549/LXFL)、结肠癌细胞(Dld)和鼠肾癌细胞(RENCA)的细胞毒作用，结果显示这些
药物对内皮细胞 IC50 值(4.02E-06－ 6.16E-14 M)明显低于肿瘤细胞(7.44E-02－1.9E-11 M)。可见，活性增殖的内皮细胞较肿瘤细胞对这些化疗药物更敏感。由此理论上我们可通过降低化疗药物的浓度以特异性地靶向于肿瘤内皮细胞。将这种低浓度的化疗药物长期持续使用，可避免常规化疗方案中内皮细胞在化疗间歇期的恢复，增加了抗血管生成效果。目前将这种连续规律的低剂量化疗(metronomic chemotherapy)称为抗血管生成化疗(antiangiogenic chemotherapy)，这种给药方式称为抗血管生成给药方式。
已有一些实验表明化疗药物的这种抗血管生成给药方式显示出较好的治疗效果，而且这种给药方式可避免常规最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)化疗方案易产生耐药性的难题，并对经 MTD 方案治疗已产生耐药的肿瘤仍有治疗效果。我们研究组曾应用环磷酰胺持续低剂量用药计划治疗 Lewis 肺癌小鼠，以及低剂量希罗达治疗 4T1 乳腺癌小鼠，结果证实了化疗药物低剂量给药计划在体内的抗血管生成作用。由于持续低剂量用药计划靶点为内皮细胞，其遗传性质稳定，不易产生耐药。相对于最大耐受剂量化疗方案，持续低剂量给药计划对骨髓造血系统、胃肠粘膜等化疗敏感组织毒副作用小，可以长期持续使用，可改善生存质量，延长生存期。国外一项对复治的转移性乳腺癌病人应用低剂量甲胺喋呤(2.5mg bid 2d/w)和环磷酰胺(50mg/d)治疗的大规模临床研究结果显示，总有效率为 38%，而且毒副作用很小。治疗有效的病人在治疗后两个月内即出现血清血管内皮生长因子(VEGF)水平下降，而三个治疗无效的病人 VEGF 水平升高，提示该治疗与抗血管生成作用相关。
(二) 联合给药方式
如何把多种有效的药物合理地联合应用，以最大限度地增加抗血管生成的疗效是临床亟待解决的问题。许多研究者已把这种理念贯穿于正在进行的临床研究中。2007 年 ASCO 会议上，Sablin 等报道的一项在 90 例晚期肾癌患者中序贯使用 sorafenib 和 sunitinib 的回顾性分析提示，两者无交叉耐药性，但首先使用 sorafenib 似乎更为合理，sorafenib 进展后的患者在使用 sunitinib 可获得 20%的 PR，有更好的生存趋势。同时此会议上 Souglakos 报道 Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体 Cetuximab 可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性结直肠癌。