N-烷胺基酯酰胺系列(17)，十八烷胺正己醇系列(18)及2-环氧乙烷基烷基酯系列(19)，它们对人血小板sPLA2皆有抑制作用，且具有良好抗炎、抗过敏等药效［19—21］。
3.从天然产物中提取的PLA2抑制剂
从天然产物中提取的PLA2抑制剂，研究较多并有代表性的是从具有抗炎、抗过敏药效的天然海绵中提取的manoalide（20）,能不可逆抑制(即灭活)蛇毒sPLA2［22］，蜂毒sPLP2［23］，最大抑制率达85%，有较强的抗炎、抗过敏、抗表皮增生及免疫抑制效果，现已制备成药物应用于临床实验［24］。人工合成的manoalide的类似物manoaloques(21)能部分灭活sPLA2活性，灭活率达47%。在构效关系的研究中发现，manoalide中烯醛基及保证内酯环能开合是灭活sPLA2所必需的。如对内酯环上羟基甲基化，使其不能可逆地开合，则失去对sPLA2的灭活；烯醛基还原为醇也丧失灭活sPLA2的性能。通过分析manoalide处理的眼镜蛇毒sPLA2的氨基酸序列，发现sPLA2中有4个赖氨酸(Lys)残基被修饰，而manoaloque只能修饰3个Lys残基。可认为这4个Lys残基是酶活性的必需基团［25］。
从青霉素属SP BM-99的培养液分离出的真菌代谢产物ergophilones A和B，对于兔血小板sPLA2具有较强的抑制活性。它们的IC50分别是0．44μΜ和0．56μΜ，但对猪胰的PLA2的抑制活性较小，IC50分别是51．7μΜ和39．0μΜ［26］。PLA2抑制剂thielocins系列是从菌属Thielavia terrleola RF-143发酵液中分离出的一类新型PLA2抑制剂，其对兔PLA2和重组人的PLA2具有强的抑制作用，其中对兔PLA2最强的抑
制活性IC50是0．0033μΜ，对人PLA2 IC50是0．076μΜ［27］。Ergophilones A和B及RF-143的药理作用及对酶抑制的特异性有待于研究。
二、PLC与PLD抑制剂
PLC、PLD位于细胞内，其激活可能受蛋白激酶磷酸化的调节。两者激活后水解膜磷脂分别生成第二信使DAG和PA，PA可在磷酸酶作用下生成DAG。现发现PLC、PLD是胞内信息传递的重要组分，由于PLC、PLD酶蛋白的结构与构象的研究尚未完善，因而限制了PLC、PLD抑制剂的研究，同时也影响细胞表达相应功能的信息传递的研究。 1.合成的PLC、PLD抑制剂
U73122(22)是人工合成的氨基类固醇类化合物，是一种PLC(很可能是PIP2-PLC）的抑制剂。此结论来自以下实验结果：(1)胶原和凝血酶能激活血小板受体介导的PIP2-PLC，产生第二信使DAG和IP3，两者分别激活PKC和动员胞内Ca2＋，从而激活血小板凝集的信息传递；U73122能抑制胶原和凝血酶对血小板PIP2-PLC的激活，抑制第二信使DAG和IP3产生，从而抑制血小板凝集［28］。U73122能抑制甲酰蛋氨酰亮氨酰苯丙氨酸(FMLP)对中性粒细胞的激活，也表现在U73122抑制FMLP对中性粒细胞的PIP2-PLC的激活［29］。（2)人SK-N-SH神经母细胞瘤表面优势表达M3亚型蕈毒碱乙酰胆碱受体(mAChR)，配体与受体结合能激活G蛋白偶联的PIP2-PLC，导致mAChR脱离细胞入胞液，U73122能抑制mAChR脱离细胞，表现在它对配体与受体结合诱导PIP2-PLC活性的抑制［30］。（3)光敏细胞L5178Y淋巴细胞受可见光照射能诱导该细胞凋亡，凋亡的机制表现在光能诱导细胞PLC的激活，U73122抑制光对细胞PLC的诱导，从而抑制该细胞凋亡［31］。以上实验说明U73122很可能是PIP2-PLC的抑制剂，但也有文献表明U73122对PLC抑制并非完全特异，因葡萄糖能激活胰岛β细胞PIP2-PLC，诱导β细胞释放胰岛素，U73122
［32］
对β细胞的PLC的抑制较其无抑效的对照物U73143(23)无明显差别，可见U73122对PIP2-PLC抑制的特异性有待深入研究。U73122结构与U73143极为相似，仅在合成上用丁二酸酐代替顺丁烯二酐，但U73143对PLC、PLA2皆无抑制作用。在对U73122结构与抑制关系的研究中，发现除去3位上OCH3基会大大降低抑制活性，C17侧链长短对抑制效果也有一定的影响；用巯基乙醇预处理U73122则破坏U73122对PLC的抑制作用〔25〕。U26384与U73122属于同类化合物，但前者对PLC无抑制作用，对PLA2有抑制作用。 2.天然的PLC、PLD抑制剂
从真菌Caloporus dichrous分离得到一种含唾液酸的化合物，称为caloporoside(24)，它以可逆竞争性机制抑制猪脑PLC，IC50为
18—31μΜ，但对猪胰腺，眼镜蛇毒的PLA2及甘蓝(cabbage)中PLD无
［33］
抑制效果，且抗细菌和真菌的活性也较低。从细菌Penicillium vinaceum分离的PLC抑制剂vinaxanthone (Ro 09-1450)(25)对大鼠PLC有强抑制作用，IC50为5.4μΜ［34］，从Chaetosphaeroneama hispidulum培养肉汤中分离得到一种PLC抑制剂，称为hispidospermidin(26)，其对大鼠PLC也
［35］
有强的抑制作用，IC50为16μΜ。
PLD抑制剂文献报道的较少，从真菌Nattrassia mangiferase提取分离得到三种结构相似的化合物称为Sch49210(27)，Sch 53514(28)和Sch 53516，它们对PLD有较强抑制作用，其中Sch 53514对PLD抑制效果最佳，IC50为0.2μΜ，Sch49210的IC50为1.6μΜ，这些化合物对不同肿瘤细胞具有抗肿瘤浸润活性［36］。分离提取的PLC、PLD抑制剂的药理作用及对酶抑制的特异性有待研究。
目前，抗炎、抗过敏药物及医治与PLA2激活相关疾病的药物多用类固醇激素类PLA2抑制剂，如地塞米松等。这类药物具有强的副作用，因此开发研制非类固醇激素类PLA2抑制剂具有良好的应用前景。 本文综述的PLA2抑制剂皆为非类固醇激素类，但它们对PLA2抑制的特异性、药理、毒理及临床试验有待进一步研究。PLC、PLD抑制剂的研究文献较少，且其构效关系、特异性及药理作用尚未完善。若能发现特异高、抑效强的PLC、PLD抑制剂将会推进细胞跨膜信息传递的研究。
收稿：1997年5月， 收修改稿：1997年7月
*国家自然科学基金和辽宁省自然科学基金资助项目
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